原标题：“混打”或提升新冠疫苗效力，国内多个序贯免疫研究正在进行
自2020年全球新冠疫情以来，疫苗作为预防性手段始终备受关注。
随着多款新冠疫苗获批应用，加上近期德尔塔为代表的变异株引发的新一轮疫情，如何更好发挥疫苗的作用成为重要话题，加强针、混合接种、序贯免疫等关键词进入大众视野。
近期，北京艾棣维欣生物技术股份公司（简称“艾棣维欣”）宣布，其新冠DNA候选疫苗(INO-4800/pGX9501)已获准与科兴的灭活疫苗开展探索序贯免疫策略的临床试验。
上述提到的“序贯免疫”被冠以“新冠疫苗混打模式”而引发讨论。8月13日，疫苗专家陶黎纳向澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者表示，艾棣维欣的新冠DNA疫苗目前还没有发布过人体临床试验的数据，其个人认为直接和灭活疫苗做混合接种的步伐有点太大。
澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者梳理发现，目前相关机构注册开展的“混打”临床试验并非只有一个。关于“混打”是否可以保证安全性的前提下提高疫苗有效性，以及是否可以对抗目前令全球棘手的病毒变异株，依然是一个需要等待进一步研究结果的问题。
序贯免疫与混打有什么不同？
根据艾棣维欣公布的消息，已获得批准并计划在中国启动的序贯免疫策略研究包括两项临床试验，一个是在18岁以上健康成年已接种新冠灭活疫苗受试者中加强免疫新冠DNA疫苗的安全性和免疫原性的随机、开放、阳性对照设计的I/II期临床试验，另一个是随机、开放设计、阳性对照评估在健康成年及老年受试者中注射不同剂量新冠DNA疫苗并进行灭活疫苗加强免疫的II期临床研究。
上述“序贯免疫”就是通俗理解上的“混打”吗？实际上，两者存在一定的区别。
7月10日至12日，第三届全球生物医药前沿技术大会上，江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才在《新冠疫苗的临床研究进展与展望》报告中提到，
序贯接种是不同技术路径疫苗的间隔接种，包括基础免疫序贯和加强免疫序贯，从而达到单一品种疫苗不能成功实现的高保护效力和持久的免疫力。
混打则是由不同厂家生产的针对同一技术路径的疫苗在固定的免疫程序上进行相互替代使用。
对于序贯免疫，中国疾病预防控制中心主任高福院士曾公开表示，研究将不同技术路线的疫苗进行序贯免疫，可以作为提高疫苗效力的一种潜在方式。
目前，无论是从全球还是国内来看，已经获得不同程度批准的新冠疫苗以灭活疫苗、病毒载体疫苗、mRNA疫苗等为主，尚没有DNA疫苗获批。
据澎湃新闻此前报道，艾棣维欣的DNA疫苗是与美国生物制药公司INOVIO联合研发，2020年7月获批在中国进入临床试验，I期临床试验在上海华山医院开展。2020年12月在国内进入II期临床试验，该试验与江苏省疾控中心合作在江苏省开展。
关于DNA疫苗与灭活疫苗的序贯免疫，艾棣维欣称，两种疫苗已完成的相互交叉的序贯免疫临床前动物试验结果表明，序贯免疫策略能激发高水平特异性结合抗体、中和抗体，及抗原特异性的细胞免疫反应。
不过，陶黎纳对于两种疫苗的序贯免疫接种试验持保守态度。他认为：“艾棣维欣的DNA疫苗目前还没有发布过人体临床试验的数据，总体而言，对DNA疫苗在细胞内的作用机制和长远效应还缺乏足够的了解。现在直接和灭活疫苗做混合接种，个人觉得步伐有点太大了，不如先把DNA疫苗自己的接种剂量和程序做扎实了，再考虑和其他技术路线的疫苗做混合接种。”
多个新冠疫苗序贯免疫临床试验在进行
实际上，艾棣维欣DNA疫苗与科兴灭活疫苗的临床试验并不是国内第一个不同技术路线新冠疫苗开展序贯免疫研究的临床试验。
澎湃新闻记者从美国临床试验注册中心ClinicalTrials.gov网站查询了解到，江苏省疾病预防控制中心在今年5月和7月分别注册过两个有关新冠疫苗序贯接种的临床试验，旨在通过随机双盲平行对照研究评估接种灭活疫苗后序贯接种重组新冠疫苗（5型腺病毒载体）的安全性和免疫原性。
灭活疫苗与腺病毒载体疫苗序贯接种的研究设计
根据注册资料，灭活疫苗来自科兴，而重组新冠疫苗（5型腺病毒载体）来自康希诺生物。两个临床试验均招募300人，均招募已接种一剂或两剂灭活新冠疫苗的受试者，并以 1:1 的比例随机接种灭活疫苗或重组新冠疫苗（5型腺病毒载体）。
目前7月份的研究处于Not yet recruiting（尚未招募）阶段，而5月份的研究处于Active ，not recruiting（招募结束）状态。
值得关注的是，更早之前的4月6日，江苏省疾控中心还注册了一项用于评估重组新冠疫苗（5型腺病毒载体）和智飞生物的重组蛋白亚单位 (ZF2001) 的临床试验，旨在评估在中国健康人群对抗新冠肺炎的安全性和免疫原性。目前该试验也处于Active ，not recruiting（招募结束）状态。
按照试验描述，该研究将招募 120 名已接种重组新冠疫苗（5型腺病毒载体） 18 岁以上健康受试者。其中60名受试者将被纳入“0-28天”方案，另外60名将被纳入“0-56天”方案。受试者中，每个方案中30名18-59岁和30名60岁及以上的受试者将随机接种第二剂针对ZF2001或商业流感疫苗，比例为2 :1，之后，将在第二剂后的第 4 个月接种第三剂 ZF2001。
另外，根据在中国临床试验注册中心官网公布的新冠肺炎临床研究索引来看，从2020年1月至8月6日3时2分，共计875个新冠肺炎临床研究，其中6月27日有“新型冠状病毒mRNA疫苗(DF104B1)序贯新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）接种对正常人免疫系统动态变化的精准分析”的注册题目。
mRNA新冠疫苗序贯灭活疫苗接种临床试验注册信息
根据这一临床试验的详细介绍，其研究主体单位是上海东方医院，这是一项干预性研究，目前处于1期临床阶段，研究目的是评估新型冠状病毒mRNA疫苗(DF104B1)序贯新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）接种在18周岁以上健康成年人中的安全性及免疫应答的持久性。
根据5月18日一项名为“mRNA疫苗(DF104B1)注射对正常人免疫系统动态变化的精准分析”的临床试验注册资料，DF104B1背后的企业是斯微（上海）生物科技有限公司。
对于“序贯接种”的灭活疫苗，注册资料并未显示是来自哪一家。国内已经获批的国药中国生物、科兴、康泰生物均属于新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）。
序贯免疫会提高疫苗有效性吗？
尽管已经有关于序贯接种的研究，但目前大都没有正式披露相应的研究结果。根据公开报道，目前有部分业内人士分享了相关观点。
“序贯在两个灭活疫苗的基础上做得比较多，两针次免疫后序贯一针载体疫苗比用蛋白疫苗的第三针效果好。在一针灭活疫苗的基础上接种一针载体疫苗，比两针灭活疫苗效果好，但没有mRNA疫苗和载体疫苗那么明显。”朱凤才在上述大会的报告中表达了上述观点。
对于腺病毒载体新冠疫苗序贯免疫，康希诺生物首席科学官朱涛也在公开采访中表示，根据江苏CDC研究者发起的新冠疫苗序贯免疫相关临床研究表明，接种2针灭活疫苗后，第3针用腺病毒载体新冠疫苗加强，抗体水平与用灭活新冠疫苗加强形成数倍差异。在接种两种灭活疫苗3-6个月后用腺病毒载体新冠疫苗进行加强，抗体升高约200倍，而接种灭活疫苗提高30倍，两者相差7-8倍，中和抗体的差异约近5倍。接种单针灭活疫苗1月后接种腺病毒载体新冠疫苗，抗体水平显著高于2针完整的灭活疫苗接种程序，可提高6倍。
从国外报道来看，目前也有部分国家公开提出序贯接种。
据路透社8月6日报道，智利表示，有研究表明在接种两针科兴灭活疫苗数月后，保护效力有明显下降。智利将自8月11日起，向已接种两针科兴疫苗的人群接种阿斯利康/牛津的腺病毒载体新冠疫苗，以强化免疫效果。
另外，彭博社7月28日报道，乌拉圭计划为接种过两针科兴疫苗的人群提供辉瑞/拜恩泰科的mRNA新冠疫苗作为第三针，但并不会强制接种。
