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环丝氨酸：《JAMA·精神病学》缓解率提升近10倍，重度抑郁症迎来新疗法！

时间：2022-11-11 13:46:18 | 来源：

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随着社会竞争压力的增大，抑郁症的发病率逐年增加，其中重度抑郁症（MDD）已成为全球致残的主要原因[1]。

对于药物治疗抵抗的 MDD 患者，以经颅磁刺激为代表的无创脑刺激治疗是重要的辅助治疗手段[2]。间歇性θ快速脉冲刺激（iTBS）是一种新的、更为快速的经颅磁刺激治疗方案，其治疗效果依赖于神经环路的突触可塑性 [3]。

N – 甲基 – D – 天冬氨酸（NMDA）受体是一种离子型谷氨酸受体，且为突触可塑性的关键调节点，但目前尚不清楚增强 NMDA 受体信号传导是否会起到改善 iTBS 对 MDD 治疗效果的作用。

近日，来自加拿大卡尔加里大学的 Alexander McGirr 团队，在著名期刊《JAMA· 精神病学》杂志发表了一项随机对照临床试验（NCT03937596）的研究结果 [4]。

他们发现 NMDA 受体激动剂——D – 环丝氨酸对 iTBS 的辅助治疗作用，相比于安慰剂，低剂量 D – 环丝氨酸（100mg）即可起到改善 iTBS 对 MDD 患者治疗效果的作用。

具体来说，与 iTBS + 安慰剂组相比，iTBS+D – 环丝氨酸组治疗后的蒙哥马利 – 阿瑟伯格抑郁量表（MADRS）评分改善更显著，且临床有效率（73.9% vs 29.3%）及缓解率（39.1% vs 4.2%）也明显更高。这表明了 D – 环丝氨酸在 iTBS 治疗具有改善治疗效果的潜力，值得进一步深入研究。

论文首页截图

虽然 iTBS 等经颅磁刺激技术是 MDD 患者的重要治疗手段，但相当一部分患者对该治疗并不敏感，其内在原因可能在于 MDD 患者大脑突触可塑性受损 [5]，如运动皮层[6] 和前额叶皮层 [7] 的长时程增强作用（与突触可塑性相关）降低。

因此，改善 iTBS 治疗效果的一种潜在策略就是在刺激过程中通过激活 NMDA 受体，改善大脑突触可塑性。

在前期研究中，Alexander McGirr 团队发现，低剂量 NMDA 受体激动剂 D – 环丝氨酸可使 MDD 患者的运动皮层突触可塑性正常化，并可延长 iTBS 治疗效果的持续时间[8]。

在此基础上，Alexander McGirr 团队开展了评估 D – 环丝氨酸对 iTBS 治疗 MDD 患者治疗增强作用的随机对照研究。

研究流程图

这是一项为期 4 周的双盲研究，在 2019 年 11 月 6 日至 2020 年 12 月 24 日期间共纳入了 50 例 MDD 参与者（平均年龄 40.8 岁，31 例女性，19 例男性），iTBS + 安慰剂和 iTBS+D – 环丝氨酸组各 25 例。在试验的前两周，两组受试者各自服用安慰剂或 D – 环丝氨酸，在试验后两周，两组受试者不服用药物。

受试者的纳入标准为：年龄 18-65 岁的 MDD 患者，重度抑郁发作（17 项汉密尔顿抑郁量表评分 18 分及以上），杨氏躁狂状态评定量表评分 8 分及以下，且血液检查无明显异常。

研究的主要终点为治疗结束时通过 MADRS 量表测量的抑郁症状的变化，次要终点包括临床有效率（MADRS 评分降低超过 50%）、临床缓解率（MADRS 评分降至 < 10）和临床疗效总评量表（CGI）评分。

对于研究的主要终点，改良意向性分析（mITT）显示，与 iTBS + 安慰剂组（n=24）相比，iTBS+D – 环丝氨酸组（n=23）受试者的抑郁症状减轻更明显（治疗 4 周后 MADRS 评分变化：iTBS + 安慰剂：-10.20；iTBS+D – 环丝氨酸：-16.16；P=0.007）。

完成方案人群分析也显示，在治疗 2 周和 4 周后，iTBS+D – 环丝氨酸组（n=21）和 iTBS + 安慰剂组（n=20）的 MADRS 评分均存在显著差异。

iTBS+D – 环丝氨酸组受试者较 TBS + 安慰剂组抑郁症状减轻更明显

有意思的是，虽然在研究的后两周受试者并未服用辅助药物，但两组受试者 4 周后的治疗效果差异比 2 周时的差异更明显。研究人员分析，这一方面表明 D – 环丝氨酸对 MDD 患者突触可塑性的改善作用可能具有持续性，另一方面则是由于安慰剂效应的减弱（在治疗后 2 周两组患者均不服药物，因此无安慰剂效应）。

对于研究的次要终点，结果显示，在 mITT 分析中，无论是治疗 2 周后还是 4 周后，iTBS+D – 环丝氨酸组的临床有效率均高于 iTBS + 安慰剂组（2 周时：52.2% vs 16.7%，P=0.01；4 周时：73.9% vs 29.2%，P=0.003）。

临床缓解率在治疗 2 周后两组无明显差异，但在治疗 4 周后，iTBS+D – 环丝氨酸组临床缓解率显著高于 iTBS + 安慰剂组（39.1% vs 4.2%，P=0.01）。

iTBS+D – 环丝氨酸组的临床有效率及临床缓解率均高于 iTBS + 安慰剂组

CGI 抑郁严重程度量表结果同样显示，与 iTBS + 安慰剂组相比，iTBS+D – 环丝氨酸组症状改善更明显（P=0.001）。

CGI 抑郁严重程度量表结果显示 iTBS+D – 环丝氨酸组改善更明显

此外，GAD-7 量表（评估焦虑症状的量表）显示，与 iTBS + 安慰剂组相比，iTBS+D – 环丝氨酸组受试者的焦虑症状改善也更明显（P=0.04）；VAS 量表（自我幸福感视觉模拟量表，0-100 分）则显示iTBS+D – 环丝氨酸组受试者的自我幸福感提高也更明显（P=0.02）。

最后，研究人员还比较了两组间的不良事件发生率。

在试验期间，两组受试者均未出现严重不良事件，包括过敏反应、癫痫等。最常见的不良反应是头痛，，在前 2 周内至少接受 1 次治疗后，iTBS + 安慰剂组 76% 的参与者（19/25）和 iTBS+D – 环丝氨酸组 92% 的参与者（23/25）出现头痛，但这些头痛症状都很轻微（平均最大严重程度 2.9/10）。

随着试验的进行，有头痛的受试者比例逐渐下降，约 50% 的受试者在试验的最后 2 周仍有头痛（平均最大严重程度：iTBS + 安慰剂组 1.5/10，iTBS+D – 环丝氨酸组 1.6/10）。