山东玻尿酸原料为何“霸”全球？

原标题：山东玻尿酸原料为何“霸”全球？

微生物发酵法的出现提升了玻尿酸的产业化和规模化程度。

山东省医药公司数量多，是山东省能够迅速诞生一众玻尿酸原料企业的原因之一。

山东省作为农业大省，也为生产玻尿酸提供了稳定的原材料供应。

春节前，A股第三只千元股诞生，是在创业板上市不到半年的爱美客（300896.SZ）。

爱美客是玻尿酸领域的“三巨头”之一，迈过千元大关前，交出了首份年报，其主营产品的毛利率超过92%，媲美贵州茅台的毛利率93.78%（2019年），因此被称为“女人的茅台”。

爱美客主要销售溶液类注射品和凝胶类注射品，主要成分都是玻尿酸，一种可以使皮肤柔嫩、光滑、去皱的多糖类物质。但爱美客本身不生产玻尿酸原料，其招股说明书显示，公司2017年至2019年的玻尿酸原料供应商为上海艾韦特、华熙生物（688363.SH）和众山生物。

华熙生物是玻尿酸领域的另一家龙头企业，起家于山东济南，目前在玻尿酸上下游都有布局。众山生物的生产基地在山东日照。

爱美客的选择不是巧合，中国山东是全球七成玻尿酸原料的产地。咨询公司弗若斯特沙利文于2019年4月发布的《中国透明质酸行业市场研究报告》显示，中国2018年透明质酸原料的总销量已经占据全球总销量的86%，全球前五大供应商——华熙生物、焦点生物、阜丰生物、东辰生物、安华生物全部来自山东。

在此之前，玻尿酸原料多产自日本、捷克等国。沙利文的报告显示，到了2018年，日本和捷克加起来仅提供了全球8%的玻尿酸原料。

山东是如何掌握这一产业密码的？

中国2018年透明质酸原料的总销量已经占据全球总销量的86%，华熙生物等全球前五大供应商都来自山东。（南方周末记者封聪颖/图）

1、技术革命

华熙生物坐落于济南市高新技术开发区，厂房和办公楼占据了约80亩地。相邻的马路上，则是山东省药学科学院。

正是这两家紧紧挨着的公司和机构，开了中国玻尿酸产业的先河。

山东省药学科学院成立于1983年，前身是山东省商业科学技术研究所，在玻尿酸研究领域实现突破的两位科学家——郭学平和凌沛学曾同期在此工作。

据《中国生化药物杂志》介绍，1983年，凌沛学考上了山东医科大学（现为山东大学）生化药学专业硕士，并师从国内生化制药学科的创始人之一张天民。毕业后，凌沛学进入山东省药学科学院，开始研究玻尿酸。次年，张天民的另一名学生郭学平毕业，也加入到玻尿酸的研究中。

上述杂志介绍，张天民自1993年退休后，曾帮助凌沛学进行以玻尿酸为代表的生化药物的开发。2002年，张天民在《食品与药品》杂志上撰文称，凌沛学等人于1992年就在国内首创生物发酵法工业生产玻尿酸。

玻尿酸发现于1934年，哥伦比亚大学的眼科教授卡尔·迈耶在一次实验中从牛眼玻璃体中提取出一种多糖，将其命名为透明质酸（Hyaluronicacid）。在国家药典里，它被叫做玻璃酸。玻尿酸的叫法则源自一名台湾学者的误译。

北京大学第三医院成形外科主任、中国整形美容协会秘书长赵振民教授告诉南方周末记者，透明质酸存在于皮肤、关节等组织中，通常以钠盐形式存在，透明质酸分子能携带500倍以上的水分，是目前公认的最佳保湿成分之一。

国内微生物发酵法出现之前，玻尿酸采集用的正是上述动物组织提取法，通常是从牛眼、鸡冠中提取，存在成本高、效率低、质量差的问题。

华熙生物相关负责人向南方周末记者介绍，1970年代，动物组织提取法时期，一公斤的玻尿酸需要从200多公斤的鸡冠中提取，医用级玻尿酸每克价格高达100美元。“因为价格极其昂贵，当时玻尿酸会被用在富人赛马，赛马上场前，人们就往马的膝盖打入玻尿酸。”

微生物发酵法的出现提升了玻尿酸的产业化和规模化程度。据华熙生物介绍，如今化妆品级的玻尿酸价格已降至每公斤几千元到几万元之间。

微生物发酵法后来被纳入名为“玻璃酸钠及其药物制剂的研究开发”的项目中，并获得了国家科学技术进步二等奖。国家科学技术部公布的2004年度国家科学技术进步奖目录显示，该项目的主要完成人及单位为：凌沛学、贺艳丽、郭学平、王春喜、钱雪、山东省药学科学院、山东正大福瑞达制药有限公司、山东福瑞达生物化工有限公司（下称福瑞达生化）。

其中，福瑞达生化公司为华熙生物前身。华熙生物的招股书显示，1999年11月12日，山东省生化药品公司（现为福瑞达集团，初始唯一股东系山东省药学科学院）、山东正大福瑞达制药有限公司（下称正大福瑞达）、山东正达科技有限公司（下称正达科技）和美国福瑞达约定分别以人民币75万元出资成立福瑞达生化。

华熙生物相关负责人介绍，福瑞达生化成立之初因为管理等问题陷入亏损状态，于是开始对外寻找投资。当时，福瑞达集团总经理凌沛学在北大国际MBA学习，认识了如今华熙生物的董事长赵燕。

当时，赵燕已是身家丰厚的商人，其在服装业、房地产等领域积累了财富。在北京长安街矗立的华夏银行大楼、华熙国际中心、SK大厦以及华熙LIVE·五棵松，都是赵燕的投资项目。

赵燕本科学习生物，察觉到玻尿酸锁水功能应用于护肤等领域的潜力，于2000年以1200万元收购福瑞达生化50%的股权。

2019年5月，华熙生物在回复上交所二轮问询时披露，正达科技于1999年成立之时，共有包括张天民在内的13名自然人股东。招股书显示，2000年8月9日，正大福瑞达将其持有的发行人75万股转让给正达科技。资料显示，正达科技由赵燕实际控股，目前已注销。这意味着，当初赵燕是从正达科技和正大福瑞达两家公司手中收购了福瑞达生化的股权。

凌沛学为何没有持有股份？南方周末记者曾通过中间人联系凌沛学，凌沛学以短期内工作太忙为由婉拒了采访。

得奖时，这项技术实际已由福瑞达生化独享。据华熙生物招股书，2001年5月，福瑞达生化以45万元向山东省药学科学院买断发酵法生产药用透明质酸的初始技术。

后来，赵燕通过华熙昕宇投资有限公司（下称华熙昕宇）不断增持福瑞达生化，2012年6月，福瑞达生化改名华熙福瑞达。又历经几次复杂的股权变更，到2017年12月底，福瑞达集团彻底退出股东之列。2019年，福瑞达生化公司改名为华熙生物，华熙昕宇持股65.86%。

2、产业集群

上个世纪八九十年代，国内的其他大学和研究所也在推进玻尿酸研究。

爱美客的原料供应商之一众山生物成立于2005年，其核心技术来自与江南大学的合作研发。江南大学座落于太湖之滨的江苏省无锡市。

众山生物总经理张建勇向南方周末记者表示，生产低端玻尿酸的技术壁垒已基本破除，这项技术实际上并不复杂，关键在于找到合适的菌种，各家的差异在于品质。

张建勇回忆，2000年到2010年间，江浙一带也有企业生产玻尿酸，只是在规模上无法和山东企业匹敌。譬如，位于江苏常州的常州药物研究所有限公司，其前身是始建于1984年的一所科研院所，目前从原料到制剂均有涉足。

但山东企业由于最早开始进入玻尿酸领域，很快形成了产业集群。

成立于2010年的山东安华生物医药股份有限公司（下称安华生物），2018年玻尿酸原料销量占全球7%。安华生物位于山东省滨州市，年产规模现已达100吨以上。2015年6月8日，安华生物在新三板挂牌。

安华生物与发展中期的华熙生物颇有渊源。财报显示，安华生物的实控人韩秀云自1991年从山东师范大学毕业后，在1998年9月至2003年12月就职于华熙福瑞达，历任技术部经理、销售部经理。

除了华熙生物的带动效应，山东自身的优势也不可忽视。

“发酵结束后，灭活、纯化、用有机溶剂沉淀并干燥等，这些步骤与制药的过程相似。”张建勇表示，山东省医药公司数量多，是山东省能够迅速诞生一众玻尿酸原料企业的原因之一。张建勇在2008年加入众山生物，在此之前，他在制药行业做技术咨询工作。

据大众日报报道，2019年山东省医药工业规模占全国七分之一，齐鲁制药等13家企业进入全国药企百强，数量全国第一。

张建勇认为，山东省作为农业大省，也为生产玻尿酸提供了稳定的原材料供应。华熙生物相关负责人亦表示，玻尿酸和茅台酒发酵所使用的原料类似。微生物发酵法下，发酵培养基的原料主要为蛋白胨、酵母粉、葡萄糖和乙醇，后者的原料为小麦、高粱、大麦等。

山东省统计局的最新数据显示，2020年，山东农林牧渔业总产值首次突破1万亿元，成为全国首个农业总产值过万亿元的省份。

3、价格战

根据多位受访者的说法，以用途划分，玻尿酸原料可分为食品级、化妆品级和医药级。按技术难度和质量需求的高低排序，食品级和化妆品级处于低端，医药级最高。

技术难度也对应着毛利率的高低。近年来，食品级和化妆品级原料的毛利率一直在降低。

“成本是有底线的，市场价格逐渐接近底线，再这样下去，只能以量获利。”张建勇表示，低端玻尿酸原料市场的竞争已变成了产能和价格的竞争，即使只有10%或20%的毛利率，一些企业也愿意冲上去。

但与国外企业竞争时，成本低、产能大是国内企业的优势。

多位受访者介绍，1980年代，日企资生堂已经掌握微生物发酵法。华熙生物相关负责人回忆，2005年，资生堂来公司参观，发现华熙生物通过技术极大地降低了生产成本，回国后便退出了食品级及化妆品级原料市场。

至于医药级原料市场，由于横亘着技术和监管两道门槛，目前仍维持较高的毛利率。据受访者介绍，每公斤医药级原料的价格在10万元到50万元之间。

以应用于医美整形的原料为例，赵振民告诉南方周末记者，目前临床上应用玻尿酸微整形的方式有两种。一种是小分子透明质酸原液注射入真皮层，也就是临床上常说的“水光针”。另一种是玻尿酸凝胶注射充填塑形，加入交联剂后的玻尿酸变成凝胶状，具有充填塑形改善肌体表面轮廓外形的效果，也延长了玻尿酸的吸收时间。

全玉竹告诉南方周末记者，要实现上述两种方式，涉及酶切法和交联技术的应用。全玉竹是国内第一家“三甲”整形专科医院注射美容中心创建人、原中国医学科学院整形外科医院注射中心主任。

以酶切法举例，不同透明质酸终端产品对透明质酸的分子量有差异化的要求。在过去，控制玻尿酸分子量大小的方法为使用酸碱等化学法，存在破坏玻尿酸分子结构、杂质高等问题。

据华熙生物介绍，2011年郭学平在全球首次实现酶切法大规模生产低分子量和寡聚透明质酸。酶切法没有传统化学法的弊端，并将降解周期由原来的12—15天缩短至5—6小时。

技术难题何时攻破，取决于企业自身的研发能力。监管部门设置的准入门槛，则考验企业的耐心。

目前，在国内销售医药级玻尿酸原料需要通过国家药监局的认证，而这一认证过程耗时短则2—3年，长则5年以上。2019年，众山生物取得认证。在此之前，众山生物的医药级原料只能出口，而为了维持经营，众山生物主营化妆品级和食品级原料。

2020年6月，众山生物决定改造旧厂房，新建玻尿酸生产线，主要为了扩大医药级原料的产能。

4、逐利终端市场

2021年3月初，南方周末记者在华熙生物新建的二厂区内看到，一名带货主播在镜头前推荐华熙生物的终端产品。

面对原料毛利率下滑的问题，华熙生物有另一种应对方法——拓展下游终端市场，即售卖大众可以直接使用的产品，例如涂在脸部的产品。

多家上市公司的财报显示，医美整形领域的终端产品能实现的毛利率最高，最典型的便是主要经营终端产品的爱美客。华熙生物年报显示，2016年至2019年之间，公司原料产品的综合毛利率最高为76.16%，而医疗终端产品的综合毛利率最高为86.67%，两者相差约10个百分点。

“打开C端市场后，能反哺原料的B端市场。”华熙生物相关负责人说。

为什么注射用玻尿酸的毛利率如此之高？

昊海生科（688366.SH）相关负责人向南方周末记者解释，注射用玻尿酸属于具有一定技术含量的III类医疗器械产品，技术门槛高、研发时间长、审批时间长，具有天然的稀缺性，医疗美容材料生产企业的成本高在早期投入。

昊海生科是玻尿酸领域三家上市公司之一，主营骨科、眼科手术类的终端产品，近几年也进入了医美领域。

全玉竹认同这一观点。他认为所谓的“高毛利率”有炒作之嫌，在讨论成本时，不应忽视企业早期的研发投入。

不过，进口玻尿酸品牌在医美市场仍占主导地位。弗若斯特沙利文的报告显示，在2018年中国医疗美容透明质酸产品市场竞争格局中，按销量占比计算，排名前三的企业为韩国LG（23.3%）、昊海生科（18.4%）和瑞典Q-Med（13.0%）。

据全玉竹介绍，玻尿酸塑形的效果好坏，与交联技术的高低密切相关。早期，一些企业为了延长玻尿酸在体内的时间，交联技术不过关，影响了组织的稳定性，会导致红肿过敏等问题的出现。国内企业的交联技术与国外先进水平相比仍有差距。

昊海生科、华熙生物和爱美客因研发投入较低，一直为人诟病。

例如，2016年至2019年，华熙生物费用化研发投入分别为0.24亿元、0.26亿元、0.53亿元、0.94亿元，占营收的比例为3.27%、3.14%、4.19%、4.98%，均不足5%。

“从财务数据的角度看，研发投入主要指的是研发材料费用和研发人员的工资等直接投入，非财务口径的投入没有被统计进去，比如与工艺改进、设备优化等相关的研发投入。此外，生物科技在不断迭代，不是每一项进步都要从0到1去投入建设，所以外界对华熙生物的研发费用评价是片面的，公司二十多年来都在持续投入。”华熙生物相关负责人解释。

当南方周末记者追问真实的研发投入比例时，其表示涉及机密不便透露。

下游市场的另一片蓝海是口服玻尿酸。

国内于2008年批准透明质酸钠为新资源食品，使用范围为保健食品原料。2021年1月，国家卫健委发布公告称，透明质酸钠将扩大使用范围为乳及乳制品，饮料类，酒类，可可制品、巧克力和巧克力制品（包括代可可脂巧克力及制品）以及糖果，冷冻饮品。

华熙生物相关负责人表示，公司自2004年就启动透明质酸作为食品添加的申报工作，湖南省疾病预防控制中心对由其生产的食品级透明质酸原料进行试验显示，透明质酸能够增加皮肤水分，且具有抗氧化功效。

在此之前，华熙生物已经做好了扩大产能的准备。2020年6月5日，华熙生物从破产的东辰集团手中买下东营佛思特生物工程有限公司（即东辰生物），交易价格2.9亿元。佛思特公司生产的透明质酸原料以食品级为主，被收购时透明质酸年产能100吨。

不过，目前口服玻尿酸的有效性仍面临质疑。

“目前没有太多的实验数据证明，经过消化后能保留多少，疗效怎样。”华东理工大学生物工程学院教授刘少伟向南方周末记者解释，符合食品安全规定的产品，服用它对人体是安全的，但不意味着有效。

赵振民亦表示，含有玻尿酸的食品在经过胃肠道的各种消化酶的作用后，对皮肤美容的作用机制还不清楚，“还不能过于神话或无限夸大口服玻尿酸的皮肤美容作用”。

来源：南方周末

（编辑：梁宇芳）