原标题：中外药企争相布局，PD-1之后ADC成新晋“网红”药物？
在ADC市场蓝海之下，尚存痛点和挑战。
自2000年辉瑞的抗体偶联药物（ADC）Mylotarg首次面世至今，ADC药物也成为新药研发的热门赛道，其火热程度可以媲美2018年PD-1单抗刚刚登陆国内时的情形。
根据IQVIA数据，截至2021年7月14日，全球共有13个ADC药物陆续上市。其中包括，2011年，西雅图遗传学公司和武田合作开发的ADC药物Adcetris，也是在该药获得FDA批准后，不少大型药企在ADC领域的布局逐渐增加。而在两年后，2013年，罗氏旗下基因泰克公司研发的ADC药物Kadcyla在美国获批上市。在上个月，荣昌生物的维迪西妥单抗作为首个国产ADC药物也获批上市，赚足了市场眼球。
眼下，医药市场ADC药物研发持续火热，但是在这背后争议也不绝于耳。如何解决ADC市场尚存的痛点和挑战，成为业内人士聚焦的热点话题。
中外药企争相布局的ADC药物到底有多热？
目前，在已经上市的绝大部分ADC药品中，大型跨国药企依旧承担着主要研发或者合作研发的角色，包括艾伯维、辉瑞、罗氏等都在深耕ADC领域。
为进一步抢占市场份额，近两年，不少大型药企也在ADC领域不遗余力的大幅增加投入。仅2020年9月，就有两笔引人注目的交易，突显出大制药公司对ADC领域的浓厚兴趣。其中，吉利德科学以约210亿美元收购Immunomedics，获得靶向Trop-2的first-in-class抗体偶联药Trodelvy，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌成人患者；Seattle Genetics与默沙东公司达成肿瘤领域的合作，将在全球范围内联合开发并推广靶向LIV-1的抗体偶联药物ladiratuzumab vedotin。
除了跨国药企以外，许多中国本土创新药企也在有条不紊地探索ADC领域。天广实生物早在2003年就开展了HS630临床I期试验；2014年，Miracogen开展了MRG003的临床I期试验；恒瑞于2019年开展SHR-A1403临床I期试验；而在7月21日，诗健生物宣布，重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物ESG-401临床试验申请（IND）获得药监局批准。
在ADC药物领域，License in也成为本土创新药企布局的重要模式。2019年12月，君实生物通过独占许可授权方式从杭州多禧生物获得许可使用 DAC-002。2020年10月，华东医药获得 ImmunoGen美国临床三期ADC药物Mirvetuximab Soravtansine在中国的独家临床开发及商业化权益。
如此，也催生了不少ADC药物面市，销量实现迅速增长。根据IQVIA数据统计，目前已经上市的ADC药物有13款，正在向全球市场扩展，各地区都展现出较好的销量增长。欧美地区，在美国，ADC药物上市时间较早，上市药物数量高达11款，销量远远领先其他地区。从2016年到2020年，美国ADC市场销售额从3.28亿美元增长至14.7亿美元，CAGR高达45%；在欧洲，共有7款ADC药物上市，从2016年到2020年，销售额年均增幅为13%，销售额在2020年达到5.81亿美元。
亚太地区，在日本，目前共有4款ADC药物上市，2016年到2020年的市场年复合增长率为21%，销售额增长至2.22亿美元；而中国市场刚刚迎来ADC药物的热潮。2020年，全球最早上市的两款药物Adcetris和Kadcyla获批在中国上市，2020年总计获得57万美元的销售额。
对此，有业内人士表示，如今ADC领域已然进入高光时刻，医药市场迎来了新一轮的ADC研发热潮，预计未来五年里会有更多的ADC药物上市，在一定程度上也会造成ADC药物扎堆的情况出现。
不过，针对这一现象，药明合联首席执行官、药明生物高级副总裁李锦才博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示：“目前，在中国创新药研发环境利好的情况下，ADC的研究与生物药有一定的类似之处，都存在一定程度的靶点扎堆现象。但与此同时，国家监管部门也在不断引导企业往差异化创新的方向去发展，我们也相信，在各部门的引导下，ADC市场最终会往差异化创新的方向发展。因此，短期内，ADC领域市场发展空间较大，不会出现研发过分拥挤的问题。”
对此，也有不少业内资深专家在多个论坛公开表示：当下，对于各企业来说，在ADC药物领域，更为关键的应该结合自身情况，选择合适的模式进行ADC药物的研发。
ADC药物研发热背后技术创新成关键
ADC药物创造了巨大的机会和潜力，同时，也考验着各大企业如何进行合理的战略部署。
根据IQVIA数据，目前，中国在全球ADC管线数量上位居第二，有44个临床试验正在进行中。中国大部分的临床试验都处于I/II期阶段，共有32个。进入临床后期或NDA阶段的仅有13个。中国ADC研发中，针对HER2靶点和乳腺癌适应症的竞争尤为激烈。每个临床阶段都有50%及以上的药物针对HER2靶点；乳腺癌适应症在I/II期研发中占比22%，而进入临床III期阶段后，有超过50%的研发都针对乳腺癌。
如何在集中于HER2靶点和乳腺癌的激烈竞争中找到突破口，或者在其他众多靶点中找出一个适合的路径，走出一条差异化的战略成为每个企业值得思考的问题。
ADC药物和传统生物药存在很大的异同点，主要是基于ADC药物既有抗体又有小分子毒素，还有中间的连接子。所以，在李锦才博士看来，研发企业可以从这三个方向进行创新，进而产生差异化的效果。该方向也有迹可循，目前，最经典的例子就是第一三共抗体靶向HER2的ADC药物Enhertu，该药抗体部分就是曲妥珠单抗，最主要的创新是小分子毒素，而小分子毒素的创新也使得其治疗效果相比单抗大幅提升。
根据公开资料显示，2019年12月，FDA批准第一三共Enhertu用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。该ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
李锦才博士表示：“当然，ADC药物研发企业想要走差异化道路，也可以从靶点或者连接子以及有效载荷方面创新，这些创新也都具有产生临床意义上差异化的可能性。同时，需要注意的是，对于ADC药物研发企业而言，核心还是要理清楚差异化之处，不一定要在靶点上创新，也可以解决技术挑战。即便HER2已经是很成熟的靶点，如果能够在连接子和小分子毒素上进行创新，都可能产生差异化的临床治疗效果。”
据了解，国内目前也有部分公司在基于全新的靶点研发ADC药物，不过，这种做法风险也非常大，基本上国内企业很少采用这种方式。毕竟，在ADC领域在引领研发热潮的同时，也充满了风险和挑战。2021年，百奥泰就宣布决定终止已经进入临床III期试验的ADC药物BAT8001的研发及BAT8003的临床开发。
“在ADC药物中，靶点发挥的作用主要是把有效载荷（payload）引导到特定的靶点上，对于这类ADC，不需要像普通单抗把靶点科学机理研究得这么透彻，所以，偶联技术的出现和成熟产生了很多不同药物研发新思路。”李锦才博士说道。
ADC药物研发痛点凸显，风险把控成破局关键
尽管目前ADC药物遍地开花，但想要走出一条差异化的路径也并非易事，就以技术来说，通常，在研发和生产技术上，有不少企业面对挑战。
一方面，ADC药物的工艺痛点凸显，要想将大分子跟小分子组合在一起工艺较为复杂，工艺开发量是传统抗体的2-3倍。且抗体和小分子都要分别有自己完整的工艺，再将它们偶联到一起，分析工作量较大。
另一方面，ADC药物的制剂比较复杂。目前，已经上市的ADC药物主要采用冻干工艺。生物药做成冻干制剂基本上就意味着制剂稳定性不够好。然而，之所以要做成冻干，也是由于ADC药物既有亲水的成分，又有疏水的成分，在液体的环境很难保持长期稳定。这也是为什么ADC药物的研发生产外包比例要比普通生物药更高，大部分公司都没有能力完整地从头做到尾。
这也使得不少ADC药物研发企业只能一味效仿成功案例，亦或是不少ADC药物研发企业将希望寄托于生产端对端、一站式服务平台。
由于ADC药物研发生产对厂房设备、环境、人员操作要求都非常严格，使得ADC药物使用CDMO服务的比例相较于一般生物药要高得多，包括像Seathle Genetics这样的老牌ADC研发公司都是通过和CDMO公司合作的形式推进研发过程。通过跟CDMO企业合作的方式效率更高，可以使研发企业能够专注于自己擅长的早期研发和临床试验等环节。
根据中国产业信息网数据，近年来，全球掀起了大分子药物的研发热潮，ADC药物、双抗、CAR-T药物的发展如火如荼，催生了CDMO市场规模。2019年，我国小分子CDMO市场规模达437亿元，增速达18%；而大分子CDMO尚处于起步阶段，市场规模仅76亿元，增速超过40%。据Frost&Sullivan预测，2022年全球大分子药物市场将达3260亿美元，全球10大畅销药中，生物药将占据8个席位。预测至2024年中国CDMO行业市场规模将增长至1048.8亿元，2019年至2024年的符合增长率将达到26.5%。
面对庞大的市场需求，2018年，药明生物基于对偶联药物发展趋势的预判，决定在无锡高新区建设偶联药原液和制剂生产基地。近期药明生物和合全药业成立的合资公司药明合联，给ADC药物研发企业提供端到端一体化的CDMO服务，包括抗体，有效载荷，偶联和制剂的全面服务。据了解，目前药明合联平台上ADC药物综合项目接近50个。
除了药明生物，作为国内最早从事ADC药物研发且已有ADC药物进入三期临床的企业，东曜药业在聚焦ADC开发的同时也加入了CDMO赛道，搭建起ADC药物的全产业链平台，在药物开发、临床生产、商业化、技术团队等各个方面都形成了自己的一整套体系。
根据东曜药业2021年第一季度财报数据显示，东曜药业收益同比增长99.8%，而CDMO业务成为收益增长的新动能之一。而在近日，东曜药业与博瑞医药共同宣布，双方将开展抗体偶联药物（ADC）CDMO服务战略合作。根据协议，两家企业共同为客户提供ADC产品前期工艺开发、中间体规模放大和GMP生产服务。东曜药业将专注于单抗生产与ADC药物CMC工艺开发、偶联、制剂灌装，并以GMP标准提供用于临床前研究、临床研究及商业化规模的生产服务。
“医药行业是一个投入周期长，收效缓慢，风险较高的行业，而ADC药物的研发不能单靠某一两个人或者某一个团队进行。与此同时，在ADC赛道选择靶点研究时也是预先考虑风险的把控因素，评估该靶点的市场潜力，只有这样才能更好的抓住市场。”在IQVIA Biotech中国区负责人刘群看来，研发人员专业的知识、丰富的项目管理经验、选择合作的平台能力都可以赋能更多药企聚焦ADC药物研发。此外，只有选对靶点，做好风险把控才能在ADC市场上不断实现新突破。
（作者：季媛媛 编辑：徐旭）
