心脏有着全世界最惨烈的工作模式：007×365。你在“996”的时候，你的心脏也在不声不响地陪你加班。这个老实的器官很少发声，但回头讨要起“加班费”来，可能直接会问你“要命”。
撰文"孙琳钰
审校| Clefable、二七
社会高速运转，不管是外卖小哥、程序员还是演员艺人、医护工作者，各行各业中猝死事件都屡见不鲜。猝死事件中约80%为心源性猝死，除本就患有心血管疾病的高危人群外，熬夜加班导致睡眠不足，也让越来越多看似健康的人暴露在出现恶性心律异常的危险中。
现代医学认为熬夜会扰乱人体的自主神经系统和内分泌系统，从而导致包括心脏在内的诸多器官的功能紊乱。近日，在一篇发表于《自然·通讯》的论文中，英国医学研究委员会剑桥分子生物学实验室（MRC Laboratory of Molecular Biology）的研究人员提出了熬夜诱发心律异常事件的新机制。他们发现，除了受神经和内分泌系统的调控外，心脏也有一个独立的“生物钟”。如果熬夜打乱了心脏的昼夜节律，可能会直接导致心脏功能紊乱。
心肌细胞的一天
自然状态下，人一天中的心率是有明显起伏的。早晨起床时心率往往较快，可达90~100次/分钟；情绪紧张或激烈运动时可达200次/分钟；而晚上深睡眠时心跳会降至50~60次/分钟，大约只有火力全开状态下的30%~50%，这也算是心脏“忙里偷闲”的时间。
过去认为，心脏的这种节律主要受到自主神经系统的调控。交感神经会在清醒时兴奋加快心跳，副交感神经在睡眠时兴奋能抑制心跳，二者相互平衡制约来适应生理活动需求。然而，在新生小鼠的原代心肌细胞和离体心脏中，科学家却分别观察到了其放电频率和心跳存在着明显的12小时周期变化。在没有自主神经系统调控的培养皿里，规律变化的放电频率意味着心肌细胞有着自主的节律。
细胞内的昼夜变化
心肌细胞经过兴奋-收缩耦联，将起搏细胞传来的电信号转化为机械收缩。因此，心肌细胞的活动直接依赖于细胞内外的离子（K+、Na+等）浓度差。
科学家首先在小鼠的心肌细胞中观察到，对电生理活动非常重要的K+、Na+和Cl-丰度（细胞内的相对离子浓度）确实有明显的昼夜节律变化，这会直接影响心脏细胞的电生理活动。同时，研究人员察觉到，离子丰度的变化可能是在呼应另一种分子的昼夜节律。
果不其然，研究人员检测到心脏细胞中的可溶性蛋白也有非常相似的丰度振荡，只不过蛋白的振荡节奏与离子完全相反：当细胞中可溶性蛋白丰度达到顶峰时，细胞中的离子丰度反而达到低谷。数据表明，离子浓度差变小也往往伴随着心肌细胞和离体心脏的兴奋。
细胞活动、离子丰度和蛋白质丰度都在昼夜变化，它们到底有什么样的关系呢？
幕后调控者
有研究表明，人体内约20%的蛋白质在一天中会有明显的浓度变化。蛋白质属于生物大分子，其含量波动对细胞渗透压的影响是巨大的。当细胞内的蛋白质合成增加时，其内部的物质浓度快速上升，理论上有可能导致大量水分渗入，进而胀破细胞。而实际上细胞体积在一天内不会有明显的变化——这也是细胞工作的重要基础。研究人员认为，这其中一定有补偿机制来应对蛋白质浓度的昼夜节律，对象很有可能就是细胞质中“充裕”的钾离子。
为了证实猜想，科学家首先锁定了调控蛋白质合成的重要分子：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体（mTORC）。研究人员证实，mTORC在心脏成纤维细胞中确有规律性变化。
接着，研究者发现在mTORC活性升高时，细胞开始合成蛋白，可溶性蛋白含量会升高。此时，心脏细胞内产生的分子拥挤（molecular crowding）现象激活渗透压调节通路，促进钾离子的外流和钠离子的内流。当mTORC活性降低时，可溶性蛋白含量会降低，细胞内外的钾离子和钠离子浓度又会发生改变，如此往返，形成了心脏的昼夜节律。接着，在体外培养的心肌细胞、离体心脏、在体心脏中，科学家证实抑制mTORC均能平息心跳的昼夜节律。
基于多重验证，研究人员提出了心肌细胞自主变速的新机制：白天里，分泌的大量蛋白质激活渗透压平衡机制，使细胞内离子丰度下降，心肌细胞也因此更容易兴奋，正好适应旺盛的活动需求。晚上正相反，蛋白合成减少，离子丰度回升，心肌细胞不容易兴奋，更趋于“休息”的状态。
心有余而力不足
心肌细胞自主昼夜节律机制的发现为心率失常的病因提供了新的解释。在上夜班时，人体心肌细胞膜两侧的钾离子浓度差变大，兴奋性差，可能无法响应神经系统传来高强度的兴奋信号，并因此发生心律不齐。这就类似于到了晚上办公楼开始限电，心肌细胞没有条件再高负荷地工作了。
论文的第一作者约翰·奥尼尔（John O‘Neill）指出，“危及生命的心律异常事件（如心律不齐、猝死）高发于特定的时间点和特定的人群中。我们认为在上夜班时，心脏的昼夜节律与大脑传递的信号步调有异，（在深夜）我们的心血管系统可能无法应对日常工作压力下的功能需求，这可能是熬夜的人心脏更容易出现问题的原因。”
研究人员认为，这种蛋白和离子变化的规律广泛适用于所有真核细胞。因此，这项研究也能帮助我们理解其他依赖电生理活动的细胞（如神经细胞）中的昼夜节律。
不要熬夜
生命的演化在于不断地适应环境，而昼夜节律是地球上大多数生物都遵循的基本法则。细胞节律领域的先驱，第一个哺乳动物时钟基因CLOCK的发现者，神经科学家约瑟夫·高桥（Joseph Takahashi）曾指出，实际上“体内几乎每个细胞都包含一个生物钟”。多年来，节律生物学研究揭示了存在于人体神经和内分泌系统、代谢系统（如肝、胰腺、肾等）、心血管和免疫系统等组织和细胞，甚至肠道菌群中的节律性振荡活动。这种普遍性，结合无数临床统计和病理研究，反复而清晰地向人们传递着一条忠告：不要熬夜加班！保持健康规律的生活方式非常重要。
诚然，精力充沛、身体素质强健、耐受力高的人或许能获得更多的社会资源乃至繁衍机会，但人无法演化成机器。人体的“磨损”不单单影响个体的生命质量，也会产生昂贵的医疗成本，带来更多的社会矛盾。这笔“加班费”将无比沉重，甚至可能成为整个社会的负担。
论文链接：
https：//www.nature.com/articles/s41467-021-25942-4
本文转自环球科学
