来源：knowablemagazine
撰文：Amber Dance
翻译：叶子
骨细胞、成骨细胞和破骨细胞一同管理着骨头的成型和分解。骨头对我们的重要性不言而喻。它们让我们的身体保持直立、为身体内脏提供保护、让我们可以移动肢体，更是为身体提供支撑、不会在地上堆成一摊。年龄尚小时，骨头会与我们一起成长，骨折后也很容易恢复。但随着年龄的增长，骨头也会变得越来越脆弱，往往一摔就会骨折，甚至还要做机械置换。
骨头的结构性功能已经很丰富了，但它的作用还远不止于此。我们的骨头还储存了大量的钙、磷和矿物质，对神经和细胞功能具有至关重要的作用。此外，骨髓每天会产生上千亿个血细胞，用于输送氧气、对抗感染、凝结伤口流血，以及其它构成软骨和脂肪组织的细胞。
而这还远远不够。近几十年来，科学家发现骨头还会参与和其它身体部位之间的复杂化学交流，包括肾脏、大脑、脂肪和肌肉组织、甚至消化道菌群等等。就好像你突然发现，家里的墙体龙骨和梁会和面包机交流一样。科学家还在破解骨细胞向其它器官发送信号的方式、以及解读和响应外来分子信息的方式。临床科学家已经在思索如何利用这种细胞交流研发骨骼保护或强化的新方法了。
这是一个全新的探索领域，这些近期研究让科学家意识到，骨头的动态远比之前所想的丰富得多，骨头可不是石头。
骨头有“话”说
骨头是一种独特的组织，不仅包含可增加骨骼强度的细胞，还含有将其分解的细胞，使骨头在童年时期可以持续生长、并且在一生中实现断骨再生。负责搭建骨头的细胞名叫成骨细胞，负责分解的叫做破骨细胞。当二者的作用失去平衡，就会造成骨质过少（或过多）。例如，当新骨的合成速度跟不上旧骨退化时，就会发生骨质疏松，骨头变得松散、脆弱。
除了成骨细胞和破骨细胞外，骨头中还含有另一类细胞，名叫骨细胞。虽然这类细胞占了骨头中细胞总数的90%以上，但一直未开展深入研究。直到20年前，一位名叫琳达·伯恩瓦德的细胞生物学家对其产生了兴趣。同事们劝她不要浪费时间，因为骨细胞也许只承担了感知机械力和调节骨骼重塑这样平平无奇的功能，除此之外毫无特殊之处。
但伯恩瓦德还是决定一探究竟。她和其他研究人员发现，骨细胞的确具有感知机械荷载的功能。但她也指出：“其功能远远不止这些。”她将骨细胞对肾脏、胰脏和肌肉的重要性撰写成文，在2006年首次发表了关于骨细胞与其它器官之间交流的报告，其中指出，骨细胞会产生一种名叫FGF23的生长因子。这种分子会顺着血流到达肾脏。如果体内FGF23过多（有一类遗传性佝偻病就会发生这种情况），肾脏就会将过多的磷排放到尿液中，导致体内这种基本矿物质流失，引起软骨病、肌无力或肌僵、以及牙齿问题。
大约在伯恩瓦德开展骨细胞研究的同一时间，生理学家杰拉德·卡森蒂也开始研究骨重建与能量代谢之间的关系。他猜测二者之间可能存在某种关联，因为骨的破坏和重建是个十分耗能的过程。
在2000年的一项研究中，卡森蒂分析了一种名叫“瘦素”的激素与上述两种生物学过程之间的关联。瘦素由脂肪细胞产生，主要作用是抑制食欲。在进化过程中，它与骨头差不多是同一时间出现的。而卡森蒂在小鼠实验中发现，瘦素会对大脑产生影响、暂停骨重建过程。
通过这种方法，早期的有骨生物可以在缺少食物时同时抑制食欲和骨生长，从而将能量节省下来、用于开展日常功能。
研究团队用X光扫描了几名体内由于基因突变缺少脂肪细胞（因此缺少瘦素）的儿童的手骨和腕骨。根据放射医师的判断，他们的骨龄都比真实年龄大了几个月、甚至几年。说明在缺少瘦素的情况下，他们的骨骼会加速生长，体现出骨密度较高等大龄骨骼特征。
骨骼还可以反映身体对能量的利用情况，体内缺少骨钙蛋白的小鼠的血糖水平调节能力较差。骨钙蛋白会通过影响性激素分泌提高男性生育能力、通过改变大脑神经递质水平提高学习能力和记忆力、还可在锻炼时增强肌肉功能。
骨钙蛋白只是一个小小的分子，承担的功能却如此多种多样，这些都与早期脊椎动物为了生存产生的一种应激反应有关。骨钙蛋白的这些效果可以提高早期脊椎动物遭遇天敌时的存活率，如利用睾酮增强能量水平和肌肉功能等。这样一来，它们不仅更容易逃脱，事后还能回忆起（并且避开）上次遭遇天敌的地点。
研究人员利用基因编辑技术培育了一批体内缺乏骨钙蛋白的小鼠，在它们身上开展了上述研究。后来又有几家实验室通过不同方法成功复制了他的研究结果。然而，几家美国和日本的实验室用其它血线的小鼠开展实验时（体内均无法合成骨钙蛋白），并未观察到该分子对生育能力、血糖调节或肌肉质量的影响。科学家还未能对这种差异给出解释，“应激反应”假说也因此产生了一定争议性。
无论骨钙蛋白是否在脊椎动物进化中发挥了关键作用，这些研究都对其他科学家产生了启发，激励更多人开始研究骨头与其它身体部位之间的交流。
物理力和化学信息都可以帮助骨头与其它器官开展交流。肌肉与骨头之间的交流
在身体运动过程中，骨头和肌肉是一对好搭档，会进行各种物理互动。肌肉会拉拽骨头，随着肌肉长得更大、更强壮，骨头为了抵抗肌肉拉力的增长，也会变得更大、更强。骨头通过这种方法对身体需求进行适应，使骨头和肌肉一直保持有效合作。
但科学家发现，二者之间还会进行化学交流。例如，骨骼肌细胞会产生一种名叫肌肉生长抑制素的蛋白质，防止肌肉长得过大。而研究人员在啮齿动物实验和人体观察中发现，该物质还会抑制骨质量的增长。
在锻炼时，肌肉还会合成一种名叫β-氨基异丁酸的分子，会影响脂肪和胰岛素对能耗增加的反应。伯恩瓦德还发现，该分子可以减轻细胞代谢副产物——活性氧对骨细胞的伤害。被长期限制行动的年轻小鼠原本会出现骨骼和肌肉萎缩，但为其提供额外的β-氨基异丁酸，便可使骨骼与肌肉保持健康。
在进一步研究中，伯恩瓦德和同事们还发现了另一种在会锻炼时增多的分子——鸢尾素。在体外培养时，该物质有助于骨细胞保持活性；并且在动物体内，该分子对骨重建还有促进作用。
此外，这种交流并不是单向进行的。骨细胞反过来也会定期产生前列腺素E2，促进肌肉生长。当骨头感受到肌肉牵拉增强时，就会增加这种分子的分泌。
图中的脊椎模型展示了相对健康的骨头（组织较密集）和患骨质疏松的骨头（组织较松散）。骨头与肠道之间的交流
我们体内所含的微生物细胞数量几乎和人体细胞一样多。肠道菌落就像另一个器官一样，发挥着独特的作用。它们可以帮助我们消化食物和预防有害细菌感染，还能和其它器官进行交流，也包括骨头在内。
到目前为止，骨头与肠道菌群之间的交流似乎是单向的。目前还没有人观察到骨头向肠道菌群传递信息，但骨骼可以从肠道处得到许多有用信息。例如，在发生严重食物中毒时，我们需要动用全身资源来对抗感染，此时就不是骨骼生长的最佳时机了。
骨头与菌群之间的关联最早可从2012年的一项研究中看出端倪。该研究使用的小鼠全部在无菌环境中培养，体内没有任何微生物。它们体内的破骨细胞含量更少，因此骨量更大。而为这些小鼠补充了肠道菌群后，其骨质在短期内迅速恢复到了正常水平。
但长期影响却略有不同。这些微生物释放的短链脂肪酸导致肝脏和脂肪细胞制造了更多的IGF-1生长因子，反而促进了骨头的生长。
肠道菌群似乎还会对另一种影响骨头的信号起到调节作用：甲状旁腺素。该激素可以调节骨头的生成和分解。但只有当小鼠体内肠道菌群数量较多时，甲状旁腺素才会促进骨头生长。肠道微生物可产生一种名叫丁酸盐的短链脂肪酸，能够推动这一过程的发生。（顺便一提，成骨细胞产生的FGF23会对甲状旁腺产生影响，使之减少甲状旁腺素的分泌。）
虽然科学家近年来发现了肠道菌群的多种重要作用，但从未想过它们还会对骨骼产生影响。麦卡贝指出，如今我们已经清楚地意识到，骨头细胞与肠道菌群之间存在多种复杂的联系，至于这些联系究竟有多复杂、以及对我们的整体健康有何影响，研究人员的探索才刚刚开始而已。
医学意义
以上发现最令人激动之处在于，这或许可以帮助我们找到全新的骨头治疗方法，让药物作用于身体的不同部位。
据估测，50岁以上人群中有将近13%的人患有骨质疏松，虽然有几种药物可以延缓骨头的分解、或者促进骨头的生长，但都有副作用，药效也较差。所以我们需要找寻全新的治疗方式。
我们首先可以考虑从肠道入手。益生菌、以及发酵乳制品等含有特意培育的微生物的食品都有助于打造健康的肠道菌群。罗伊氏乳杆菌可以帮助小鼠对抗抗生素治疗后的骨质流失情况。另一支研究团队则在已停经的女性（最容易患骨质疏松的群体）身上尝试了三种乳酸菌的组合，结果在为期一年的研究期间，治疗组没有一人发生骨质流失，安慰剂组则“无一幸免”。
与传统方法不同，还有一种增强骨头恢复力的药物疗法，该方法并非通过增加骨质、或预防骨头分解来达到目的。在其此前开展的一系列实验中，研究人员利用抗生素对小鼠的肠道菌群造成干扰，但并非将其赶尽杀绝，这将导致小鼠发生骨质流失，但结果却令所有人大吃一惊。“骨头的密度和大小都没有发生变化，骨头的强度却有所改变。”服用抗生素的小鼠骨头变得更加脆弱易折。
研究团队在进一步调查中发现，小鼠服用抗生素后，肠道细菌产生的维生素K大大减少，因此到达大肠、肝脏和肾脏的维生素K都比正常情况要少。而这导致骨头中的矿物晶体形状有所改变。摄入额外的维生素K（如补充肠道菌群、或多吃绿叶蔬菜等）是否有助于骨头矿物质结晶的形成？如果可以通过补充菌群来解决，服用益生菌、甚至接受粪便移植或能起到一定帮助。
脂肪细胞分泌的瘦素会通过对大脑的影响减缓骨头形成的速度，接收到瘦素后，大脑会释放出一种信号，激活骨头细胞中的β肾上腺素能受体，抑制成骨细胞、激活破骨细胞。
体内多处都存在同样的β肾上腺素能受体，包括心脏在内。β肾上腺素能受体阻断药就是一种常见的降压药。研究人员想弄清这些药物能否预防骨质疏松，于是在155名停经女性身上尝试了几种不同的阻断药物，其中两种似乎的确对骨头起到了强化作用。目前正在开展一项包含420名女性受试者的大规模研究。在为期两年的实验中，一半受试者服用其中的一种药物——阿替洛尔，另一半则服用安慰剂。科学家将持续监督她们髋部和下部脊椎的骨密度变化情况。
随着年龄的增长，骨头中积累的老旧骨细胞越来越多。这些细胞会产生炎症，而炎症反过来又会影响到骨头的正常生成和分解，破坏二者之间的平衡，最终诱发骨质疏松。
而所谓的“返老药”（Senolytics）可以让这些老旧细胞杀死自己。例如在对年老小鼠的研究中，这类药物可以增加骨量、提高骨头强度。此外还在开展的另一项临床试验中，有120名70岁以上女性参与，意在测试“返老药”促进骨头生长、或减少骨头破坏的能力。
对于骨头与身体各处之间的交流，科学家仍有许多要学。假以时日，这些研究或许能催生出更多疗法，使骨骼和其它身体部位保持健康、强壮。
但我们至少已经明白，骨骼的作用绝不仅仅是一套机械骨架。骨头会根据身体需求、不断重塑自身，还会与身体其它部位保持密切交流。骨头身兼多职、影响广泛，是我们日常基础活动的“幕后英雄”。
所以下次你喝酸奶时、锻炼身体时、甚至上厕所时，一定要花点时间感谢一下自己的骨头，谢谢它们积极响应肠道微生物发出的信号、与肌肉进行密切交流、阻止你体内的磷白白流进下水道。
