“杀手”细胞攻击肿瘤中的淋巴管并诱导其死亡。
■本报记者 冯丽妃 张思玮
癌细胞转移是人类罹患癌症死亡的主要原因。虽然癌细胞可以通过血管转移，但大多数实体癌，如乳腺癌和黑色素瘤，都是通过淋巴管转移。到目前为止，阻断肿瘤淋巴管生成的疗法令人失望。
近日，瑞士研究人员发现，“杀手”T细胞免疫疗法在预防癌症转移方面有“双重优势”。它既可以破坏肿瘤淋巴管，大大降低肿瘤转移风险，又可以提高淋巴管生成癌症的治疗有效性，如结直肠癌、黑色素瘤或乳腺癌。相关研究6月8日发表于《科学进展》。
“我们的研究为T细胞如何调节肿瘤淋巴管提供了深入的见解，有助于改进免疫治疗方案。”该论文通讯作者、日内瓦大学医学院病理学和免疫学系副教授Stephanie Hugues在接受《中国科学报》采访时说。
识别特殊“敌人”
淋巴系统是癌细胞在体内传播的主要途径。一些癌细胞首先会寄生在前哨淋巴结上，然后在身体其他部位引起继发性转移。
一直致力于攻克这一难题的医学家找到了一个“杀手”——T细胞，以尝试预防和阻断癌症转移。T细胞是一种免疫细胞，是由造血干细胞分化而来的一种淋巴细胞。其中的细胞毒性T细胞是“杀敌”主力军。
“事实上，这也代表了一些免疫细胞（树突状细胞）是如何离开肿瘤，并激活抗肿瘤杀伤性T细胞的。”Hugues解释说，“所以，我们必须找到一种平衡，在不完全阻止这种机制的情况下抑制肿瘤，从而详细破译其作用模式。”
科学家发现，排列在淋巴血管中的淋巴内皮细胞会对肿瘤微环境做出反应，促进原发性肿瘤中淋巴管的生长和重塑，并引流前哨淋巴结。这一过程被称为淋巴管生成，与转移和无病生存受损相关。
研究团队将在实验室激活的T细胞注射到患有黑色素瘤的小鼠体内。“结果像预期的那样，杀伤性T细胞摧毁了肿瘤细胞，也攻击了淋巴管内的淋巴内皮细胞。”研究第一作者、Hugues实验室初级讲师Laure Garnier解释道。
提供肿瘤转移免疫防治新视角
据介绍，癌细胞的破坏会导致肿瘤抗原的释放。这些小的癌变部分会被淋巴内皮细胞捕获，这些细胞在成为肿瘤识别标记的载体后，也被攻击它们的T细胞识别为“敌人”。因此，这一机制扰乱了与肿瘤相关的淋巴系统，从而大大降低了转移风险，但没有完全阻断癌细胞转移。
T细胞需要通过淋巴管进入肿瘤，那么，如何在不损害免疫细胞行动的情况下加强这种作用？Hugues表示，有多种选择，如在免疫力建立之初进行干预，或与其他治疗方案结合，限制淋巴管生成。
“尽管如此，我们的研究表明，最有效的方法是使用在实验室中生成的杀伤性T细胞，它们可以绕过第一阶段的激活，随时发起攻击。否则，可能会存在其他问题。”他说。
“肿瘤的瘤体内布满淋巴管，肿瘤细胞可进入淋巴管，经淋巴液的流动到达淋巴结（即淋巴结转移），再经淋巴结实现远端的转移，免疫治疗是否对该过程产生影响尚不清楚。”中国医学科学院基础医学研究所副所长黄波教授对《中国科学报》说，“这项研究增强了对当前肿瘤免疫治疗的认识，为肿瘤转移免疫防治提供了新视角。”
他解释说，在这一过程中，T细胞进入肿瘤部位，大量杀灭肿瘤细胞，释放大量伽马干扰素，后者使淋巴管的内皮细胞捕获肿瘤抗原，供T细胞识别，同时内皮细胞被T细胞杀死，从而使得淋巴管塌陷，阻断肿瘤细胞淋巴转移的途径。
“武器”叠加增加协同效应
研究小组通过加强免疫系统的疫苗接种等其他方法证实了这一结果。他们还观察到破坏淋巴内皮细胞，减少了淋巴结的转移，限制了继发性转移风险。“这种作用只发生在肿瘤的微环境中，无需担心系统性影响。”Garnier强调。
“免疫疗法仍然是复杂的，只有当传统治疗被证明无效时才会使用。尽管它们很有希望，但这些疗法并不是神奇的解决方案，往往会导致严重的副作用。这就是我们想要了解起作用的最小生物过程的原因。”Hugues说。
“这一发现可能会带来更好的癌症免疫疗法。”美国华盛顿州立大学医药科学领域助理教授张辉对此评价说。他表示，目前，手术、化疗和放疗是治疗癌症的传统方法，但这些方法并非对所有癌症都有效，一些癌症干细胞会对化疗和放疗产生耐药性。免疫疗法已显示出治愈一系列癌症的希望。
张辉表示，目前，免疫疗法主要集中在“杀手”T细胞的作用上，特别是可攻击癌症病原体的CD8+细胞毒性T细胞。然而，只有不到20%的患者对这些疗法有反应。最近，他和团队发现一种T细胞“后援军”——被称为组织驻留记忆T细胞的CD4+辅助T细胞，可以使现有疗法变得更好，且对黑色素瘤和乳腺癌肿瘤都有效。
黄波表示，该研究仍存在不足之处。例如，仅采用小鼠模型，研究结果可能与人体真实情况存在差别；同时，对阻断淋巴液回流情况下，肿瘤内静水压升高是否增加肿瘤细胞的血液转移概率这一问题，该研究并未回答；在机制方面，论文缺乏淋巴管内皮细胞对肿瘤抗原捕获、交叉提呈的研究。
“肿瘤免疫治疗是当今最令人激动的医学领域前沿进展，无论是免疫检查点阻断还是CAR-T细胞回输疗法，均取得了历史性的重大突破。”黄波说，然而，CAR-T治疗无法对实体肿瘤产生疗效，抗PD-1/PD-L1治疗对多种肿瘤的总体疗效未能超过20%，且会出现获得性耐药，使免疫治疗失效。因此，迫切需要对肿瘤免疫进行更深入的研究。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/sciadv.abl5162
