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阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）是一个逐渐引起公众关注的重要公共卫生问题。
据统计，阿尔茨海默病长期盘踞在美国十大死亡原因榜单[1]。随着各国老龄人口的逐渐增多，对预防认知功能障碍和痴呆的干预措施的需求越发迫切。
AD的一个显著特征是Aβ斑块周围有大量活化的胶质细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）[2-3]。有研究表明，小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活可能与AD的进展有关[4]。
在老年人中，睡眠中断经常发生，且越来越多的研究结果表明，睡眠中断与认知功能下降和痴呆的发生互相影响，但是这种双向作用的机制还没有完全阐明[5-7]。有证据表明，在小鼠模型中睡眠中断会导致星形胶质细胞激活，这一关联可能与认知功能障碍有关[8-9]。但在老年人中，关于碎片化睡眠和星形胶质细胞激活之间关系的研究还很缺乏。
近日，由多伦多大学Andrew S. P. Lim领衔的研究团队在著名期刊Alzheimer’s & Dementia上发表最新研究成果，探索了老年人碎片化睡眠、星形胶质细胞激活和认知之间关联。
Lim团队利用RNA-seq定量分析了1076名老年死者背外侧前额叶皮层（DLPFC）的星形胶质细胞激活的特征性基因表达情况，发现睡眠碎片化程度越高，星形胶质细胞激活的特征基因表达水平越高；而星形胶质细胞激活的特征基因表达水平越高，认知功能越低，下降越快[10]。
他们还认为，如果能证明睡眠碎片化和星形胶质细胞激活与认知功能衰退之间有因果关系，那么针对睡眠碎片化和星形胶质细胞激活的疗法，或能改善老年人的认知能力。
文章封面
Lim团队这个研究纳入了来自基于社区的老年人队列研究（ROSMAP）的1076名参与者。所有参与者生前均接受了认知评估，并在死亡后进行DLPFC的RNA测序。其中411例参与者通过活动记录仪记录了碎片化的睡眠时间，通过kRA评估休息时间碎片化程度，kRA越高，睡眠结束的速度越快，睡眠碎片化的程度越高。
Lim团队前期研究已经证明，通过全天睡眠时间计算出的kRA值与连续六个小时最大休息时间计算出的kRA值密切相关[11]，因此全天睡眠时间计算出的kRA可以在很大程度上反映主要睡眠期间的碎片化。
为了识别人类星形胶质细胞激活的特征基因，Lim团队对已发表的162562个人脑单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据进行重新归一化和聚类后，根据主要在星形胶质细胞足突表达的水通道蛋白4（AQP4）确定了星形胶质细胞对应的亚群，并对该亚群进行进一步聚类分析，确定了15个星形胶质细胞亚群。
然后根据目前已知的星形胶质细胞活化特征基因GFAP、CD44、OSMR和CHI3L1的表达，选择活化的星形胶质细胞亚群进行进一步分析。Lim团队同时对另一个人类老年大脑snRNA-seq数据集进行重复操作，并根据两个数据集的分析结果确定星形胶质细胞活化的特征基因集。
snRNA-seq数据集重聚类确定人大脑细胞亚群和星形胶质细胞亚群
RNA-seq数据分析显示，IFI16、TPST1、CCL2、ZFP36和OSMR等13个星形胶质细胞激活特征基因的表达水平与睡眠碎片化程度有关。参与者睡眠碎片化程度越高，星形胶质细胞激活特征基因的表达水平也越高（P=0.0014）。
考虑到许多ADRD神经病理改变和临床因素与睡眠碎片化有关。因此Lim团队控制了吸烟、饮酒、使用睡眠药物、体重指数、血管疾病和血管危险因素等因素，以及淀粉样蛋白水平、神经原纤维缠结、路易小体数量等ADRD神经病理改变因素，分析结果显示睡眠碎片化和星形胶质细胞激活特征基因的高表达之间的关联仍然显著（P＜0.05）。
这一结果表明，这些临床因素和ADRD神经病理改变本身与星形胶质细胞活化特征基因的表达无关。
碎片化睡眠和星形胶质细胞激活特征基因的表达的关系
接着，Lim团队分析了星形胶质细胞激活特征基因的表达与死亡之前10年认知功能变化之间的关联。分析结果表明，星形胶质细胞活化特征基因表达水平越高，认知功能损害程度越高（P=0.0075），认知功能下降速度越快（P=0.0025）。
在后续分析中，Lim团队进一步分析了星形胶质细胞激活特征基因的表达与注意力、执行功能、记忆、语言及相关功能、视觉空间功能这五个认知领域改变之间的关系。
他们发现，特征基因高表达与较低的视觉空间功能、执行功能和语言及相关功能和五种认知功能的更快下降相关（P＜0.05），且排除临床因素和ADRD神经病理改变等因素的影响后，相关性仍然显著。
星形胶质细胞激活特征基因表达与认知功能关系
总的来说，Lim团队的研究结果表明，睡眠碎片化与星形胶质细胞激活特征基因的高表达相关，而星形胶质细胞激活特征基因的高表达与较差的认知功能和更快的认知功能衰退有关，且这一关联不受年龄、临床和人口统计学因素以及ADRD神经病理改变因素影响。
因此，星形胶质细胞激活可能是碎片化睡眠的重要相关因素。不过，由于横断面研究的局限性，这个研究无法确定睡眠碎片化、星形胶质细胞激活与认知功能障碍的因果关系，有待进一步探索。
来自：奇点神思
