《自然》：新冠疫苗的闪电开发速度将深刻改变疫苗科学的未来

原标题：《自然》：新冠疫苗的闪电开发速度将深刻改变疫苗科学的未来

对新冠疫苗何时上市，科学家在2020年初还是持谨慎态度的。这并不奇怪，因为人类历史上最快的疫苗推出速度也用了4年时间。

此前的那个最快疫苗纪录比较遥远，是上世纪60年代的事情了。科学家从获取腮腺炎病毒毒株到最终疫苗获批用了4年。所以当新冠疫情暴发时，科学界的对新冠疫苗获批的最乐观预期也是2021年夏天了。

但是，到2020年12月初，数种疫苗已在大型试验得到超出预期的保护数据。12月2日，医药巨头辉瑞公司与德国生物技术公司BioNTech合作生产的疫苗，成为美国首个获准用于紧急用途的新冠疫苗。

对于新冠疫苗研制的“闪电速度”，《自然》杂志近日刊发报道分析称，这可能深刻改变疫苗科学的未来。

佛罗里达大学的生物统计学家迪恩（Natalie Dean）在接受《自然》采访时说，这种研发速度“挑战了我们开发疫苗的可能性的整个范式”。科学家希望可以用相似的时间来生产其他疫苗。这有着重大的现实意义，因为疟疾，结核病和肺炎等疾病每年在全球都导致数以百万人计的死亡。科学家预计，未来还会有更多致命的大流行。

全球疫苗闪电速度研发背后离不开中国科研人员的努力。中国科学院院士、中国疾控中心主任高福12月29日接受新华社采访时表示，“首先我们中国将分离出来的病毒、测序结果都向世界公开透明了，很快进入了新冠肺炎疫苗的研发。”

mRNA疫苗的基础正是病毒基因测序数据。在中国研究人员首次在全球发布新冠病毒基因组序列后的几小时，流行病防御创新联盟（简称CEPI）资助的疫苗开发工作即紧锣密鼓展开。据《科学》杂志此前报道，NIAID疫苗研究中心副主任Barney Graham在当地时间1月11日就开始与他的团队分析基因组序列。在接下来的1月13日，Graham与Moderna公司的研究人员讨论了他的发现，1月14日，他们即签署了一项合作协议。

mRNA技术走向成熟

哈佛医学院病毒学和疫苗研究中心主任巴鲁什（Dan Barouch）说，新冠疫苗的开发经验肯定会改变疫苗科学的未来。他说，“这表明，在真正威胁全球的紧急情况下，如果有足够的资源，疫苗开发可以快速进行。”

巴鲁什在接受《自然》采访时说，生产疫苗的新方法，例如信使RNA（mRNA）技术就已经得到了验证。这表明，在不损害安全性的前提下，疫苗开发可以大大提速。

《自然》分析，全球能够如此迅速地开发出新冠疫苗，背后还有一些其他有利条件。首先科学界之前对相关的冠状病毒研究就比较充分，另外mRNA生产疫苗也是更快的技术。此外，巨大的资金投入使各大公司可以并行进行多个试验，并且监管机构的审批也比正常情况下更快。其中一些因素可能会转化为其他疫苗工作，尤其是更快的疫苗生产技术平台。

但是，如果下次疫苗开发要取得类似新冠疫苗这样的成功，首先需要大量研发资金，这只有在类似的社会和政治紧迫形势下才可能出现。另外，还要看病毒本身，新冠病毒变异相对较慢，而且人类对冠状病毒家族也相对熟悉。

高福在接受新华社采访时表示，mRNA疫苗路线是为癌症病人研究的疫苗，用于治疗癌症的，“给病人用和给健康人用是不一样的。我不说它未来到底会不会有副作用，但至少没有排除，因为人类将是第一次把mRNA疫苗打在健康人身上，所以背后还有一个安全问题。作为一个专业人员，我们一定要分析好坏，这是一个科学的态度。”

高福表示，“就目前来讲，灭活疫苗当时布局是很好的，而且我们也走得很快，在一些地方反馈的消息来看效果也很好。”

源于多年前的研究

科学家对新冠疫苗的研究，严格来说并不是2020年1月才开始的。好多年之前，研究人员便一直在关注冠状病毒，这一家族中的某些冠状病毒可导致严重疾病，比如SARS（严重急性呼吸系统综合征）和MERS（中东呼吸综合征）。针对这些冠状病毒，科学家不止于研发，还针对这些冠状病毒开发新的疫苗，这些努力终究没有白费。

常规疫苗包含病毒蛋白或病毒的灭活形式，它们可刺激接种者产生免疫力，从而能够抵抗活病毒的感染。但是在大规模临床试验（期）中宣布疗效的两种新冠疫苗，则仅在脂质外套中使用了一系列mRNA。该mRNA编码SARS-CoV-2的关键蛋白。一旦mRNA进入人体细胞，身体就会产生这种蛋白质。那就是抗原-触发免疫反应的外来分子。辉瑞公司和BioNTech公司以及美国制药公司Moderna生产的疫苗都使用编码刺突蛋白的mRNA，该突触蛋白与人细胞膜受体对接，从而让冠状病毒得以入侵细胞。

耶鲁医学院的免疫学家岩崎（Akaki Iwasaki）表示，科学家在mRNA疫苗技术平台上已经投入了很多研究。Iwasaki致力于核酸疫苗研究超过二十年。她说DNA疫苗的基础研究至少在25年前就开始了，而mRNA疫苗平台则进行了10到15年的高强度研究，其中一些旨在开发癌症疫苗。今天，mRNA技术已日渐成熟，但在5年前该技术还没做好准备。

美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的MERS、SARS研究，对mRNA技术就有重要的推进作用。他们的研究人员发现，最好在病毒刺突蛋白与宿主细胞受体对接之前就对RNA序列进行调整，这样能获取形式稳定的刺突蛋白。NIAID疫苗研究中心副主任Barney Graham说，如果可以捕获到病毒融合前的原始状态，便可获取更好的疫苗抗原。这项工作使与NIAID合作的Moderna团队在1月份获得SARS-CoV-2测序后取得了领先。佛罗里达大学的生物统计学家迪恩说，人们一直密切关注冠状病毒，这使得整个疫苗研发过程得以加速。

由阿斯利康（AstraZeneca）与英国牛津大学联合生产的疫苗在11月的III期临床试验中显示了功效，该疫苗不使用mRNA技术。相反，该疫苗使用的病毒载体拥有编码SARS-CoV-2刺突蛋白的遗传物质。阿斯利康团队选择了一种从黑猩猩粪便中分离出的改良形式的腺病毒。伦敦卫生与热带医学学院疫苗中心主任坎普曼（Beate Kampmann）说，此类常规疫苗现在也有了很大的进步，这也是来自此前对SARS、MERS、埃博拉和疟疾的研究。另外，采用这种技术的常规疫苗目前还是比mRNA疫苗要便宜。

岩崎说，疫苗研究人员在很多方面都感到庆幸。她说，新冠病毒的变异不是很快，它也不具备类似艾滋病毒这样挫败人类免疫系统的有效策略，在这方面它甚至还不如疱疹病毒、流感病毒。相比之下，疱疹病毒具有更大的免疫逃脱能力，它可以主动阻止抗体结合，这使得寻找针对它的有效药物变得更加困难。流感病毒的快速突变则需要公卫部门在每个流感季节使用不同的疫苗制剂。

疫苗投资加大

疫苗研发中最慢的部分不是寻找候选疫苗，而是对它们进行测试。这通常需要数年时间，公司先在动物身上进行有效性和安全性测试，然后再在人体上进行测试。人体试验需要三个阶段，人数会逐渐增加，成本也相应增加。新冠疫苗也需要经历同样的试验，但在这一过程中投入的数十亿资金使企业有可能在同一时间进行一些测试，从而承担财务风险。

葛兰素史克公司的疫苗部门首席科学家Rino Rappuoli表示，一些公共投资和私人慈善家会给疫苗公司投入一大笔资金，他们可以做临床前和I期、II期和III期临床试验以及生产，并行推进而不是按顺序推进。这意味着，企业可以押注于开始大规模测试和生产可能行不通的候选疫苗。

伦敦卫生与热带医学学院疫苗中心主任坎普曼说，“这完全降低了整个开发过程的风险。”她说，如果没有这笔资金，疫苗科学就不会产生这么快的结果。“埃博拉病毒给非洲造成了毁灭性的破坏，但并没有投入更多的资金。”埃博拉疫苗的研发花了更长的时间。这笔钱之所以能成为现实，是因为包括富裕国家在内的所有国家都面临着经济破坏。这也表明未来疫苗的开发，包括针对疟疾等现有疾病的疫苗的开发，将不会那么快。Rappuoli表示，“除非你投入资金，否则不可能加速。”

得克萨斯州休斯顿贝勒医学院的病毒学家Peter Hotez认为，大型制药公司的动机可能不仅仅是为了阻止疫情的蔓延，还因为政府有机会资助他们的研究和发展。Hotez说，美国“曲速行动”（Operation Warp Speed）疫苗项目的公共投资约为100亿美元，“是制药公司有史以来最大的政府刺激方案”。

这一推动力并不全来自COVID-19大流行本身的紧迫性。以往的传染性和致命性病毒促使建立国家和全球基础设施，以促进更快的疫苗开发。Graham说，埃博拉病毒和寨卡病毒的暴发标志着全球在如何应对传染病危机方面开始加强协调。他说，“如果2002年的SARS像这次一样传播，我们就不会有现在的疫苗技术或协调系统，我们的日子也会不好过。”

特别是2017年成立的防疫创新联盟(CEPI)。该组织的目标是建立必要的技术基础设施，以快速、负担得起地开发针对几种已知可能流行的病毒的疫苗，包括中东呼吸综合征(MERS)、埃博拉病毒和寨卡病毒。CEPI资助了部分新冠疫苗的研究，包括Moderna和牛津大学的研究。

实际上，在试验的最后阶段，新冠疫情仍在流行也在促成疫苗的进一步推进，因为企业需要病例来证明疫苗有效。佛罗里达大学的生物统计学家迪恩说，当疫情本身不流行时，很难进行有效性试验，特别是在中东呼吸综合征这样的病例中，病例是零散的，可能一些地区达到高峰，另一些地区的感染率较低。

新冠疫苗的研发经历也可能引发监管方面的反思。虽然尚未放松疫苗批准的严格标准，但首批候选疫苗大多是根据紧急使用条例批准的。这些方法更快，但需要公司进行后续调查，以寻找副作用和持续的疗效。各国监管机构还交换了在2012年成立的国际药品监管机构联盟的支持下开展的新冠疫苗试验的信息。它旨在就一些问题达成共识，例如疫苗试验的最佳终点，以及在推出疫苗时如何协调对副作用的监测。

可用于其他流行病

新冠大流行对疫苗开发已经产生了一些永久性的改变。首先，它可能会奠定mRNA疫苗的使用方法，该技术平台在未来可以用于其他疾病。在新冠大流行之前，mRNA疫苗从未获准用于人类。

“这项技术正在革新疫苗学，”伦敦卫生与热带医学学院疫苗中心主任坎普曼说，mRNA候选疫苗可以在几天内化学合成，这与涉及在细胞中生产蛋白质的更复杂的生物技术形成了鲜明的对比。她表示，这项技术使敏捷的即插即用方法可以应对未来的流行病。

Rappuoli表示，mRNA还大大简化了疫苗制造过程。人们可以使用同一设施生产用于不同疾病的mRNA疫苗，这减少了所需的投资。不过也意味着企业需要进一步扩大产能，因为马力全开应对新冠疫情时，对麻疹、小儿麻痹症的疫苗需求也仍然需要满足。

Hotez说，新冠疫苗的大型临床试验可以提供更广泛的有用数据，以加深人们对免疫反应理解。鉴于新冠疫情中，所有不同技术的疫苗，以及收集的有关临床志愿者人口统计学数据，抗体和细胞反应详细信息，今年科学家可能从人类疫苗反应中吸取的知识要比过去几十年多得多。这将是人类疫苗学的巨大飞跃。

尽管如此，其他疫苗可能只有在疫情暴发足够严重时，才可能投入大量资金，以新冠疫苗的速度进行开发，并相对迅速地进行大规模试验。另外，与SARS-CoV-2相比，其他病毒可能更难靶定。

研究人员说，这就是为什么我们需要更多地了解所有病毒家族。NIAID疫苗研究中心副主任Graham说，至少还有其他24个可以感染人类的病毒家族。与其干等着下一个暴发的病毒时再投入资源，不如现在就花钱来建立监视所有这些病毒并生成有关每个病毒家族的原型感染数据。

换句话说，没有坚实的基础科学平台可以建立基础，任何金钱都无济于事。耶鲁医学院的免疫学家岩崎说，新冠疫苗的非凡成功展现了科学到底可以做到什么，但这并不是一夜之间发生的。