原标题：对于神经精神类疾病患者而言，这一成果将使得新药种类增加且更为安全有效 来源：上观新闻
摘要：在线发表于国际权威期刊《细胞》
解放日报•上观新闻报道：作为多巴胺受体家族的典型代表，D1R和D2R介导的多巴胺能信号对于奖赏、认知、运动协调和神经内分泌功能等在内的高级脑部功能至关重要，其功能失调与许多神经精神类疾病密切相关，比如阿尔兹海默症、帕金森氏病、精神分裂症、认知障碍、注意力缺陷多动症以及药物成瘾和滥用等。
中国科学院上海药物研究所徐华强课题组领衔，联合美国匹兹堡大学张诚课题组、浙江大学医学院与浙江省良渚实验室张岩课题组以及北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan L. Roth课题组等，日前在原子水平上揭示了D1R、D2R分别与激动剂药物分子的相互作用模式，这是目前国际上首次报道激活态D1R的近原子分辨率结构。同时，他们还首次揭示了D1R和D2R在不同配体结合上的选择性机制。这些研究成果为以D1R和D2R为药物靶点的选择性激动剂药物设计和开发提供了重要的结构基础和理论依据，也为合理设计更有效、更安全的抗神经精神类疾病药物提供了重要前提。2021年2月11日，该研究以长文形式在线发表于国际权威期刊《细胞》。
【D1R基因被发现近30年来，其受体结构一直处于未知状态】
解析D1R和D2R的结构，并且了解其与药物分子的结合特性，对于靶向性设计更为有效、安全的抗神经精神类疾病药物至关重要。然而，目前国际上对于这两个重要受体的结构以及发挥药理活性的结构基础认识匮乏。尤其是D1R，自D1R基因被发现及克隆近30年来，受到表达量低、稳定性差等问题影响，其受体结构一直处于未知状态，成为制约靶向D1R受体药物研发的重要科学瓶颈。
本次研究克服了D1R和D2R重组表达不稳定、产量低等瓶颈，成功获得稳定的受体与下游G蛋白复合物的样品，并通过单颗粒冷冻电镜技术解析了相关系列结构。
【对于患者而言，新药种类会增加且毒副作用会更低】
对于普通老百姓而言，这个研究意味着什么？
阿尔兹海默症、帕金森氏病、精神分裂症以及药物成瘾等，是目前社会上危害极大且群体庞大的重大疾病，其突出特征表现为慢性且难以治疗。就精神分裂症而言，其患者比例占全世界总人口数近1%，且数量还在增加，严重危害人类健康。这些疾病的发生与多巴胺能系统的功能紊乱密切联系，通过药物干预维持多巴胺能系统稳态是治疗的重要手段。而多巴胺受体，尤其是D1R和D2R，是药物治疗精神类疾病的重要靶标。“对于患者而言，最直观的是，治疗精神类疾病的新药种类会增加且毒副作用会更低。”论文共同第一作者之一庄友文说。
D1R选择性激动剂长期以来被认为是治疗的有效方法，然而，由于受到代谢快以及无法透过血脑屏障等缺陷影响，目前已经开发的D1R选择性激动剂尚无通过临床研究用于神经精神类疾病治疗；在治疗精神分裂症中，目前作用于D2R等靶标的药物可有效地治疗正面症状，但它们在减轻负面症状和认知缺陷方面效率低下，而D1R选择性激动剂则可以作为精神类疾病患者提高认知的潜在治疗途径。
此外，D1R激动剂也被普遍认为是治疗注意力缺陷多动症以及药物成瘾的有效治疗方法。“未来的新药在拓宽这些疑难杂症的用药空间，以及填补老药的治疗症状缺陷和空白上会展现其独特性和新颖性。”徐华强教授说。
栏目主编：黄海华
文字编辑：黄海华
题图来源：视觉中国
图片编辑：曹立媛
