小鼠泪腺类器官共聚焦显微照片。图中泪液产物 Lcn2 标记为红色，表明这些类器官正在分泌泪液。图片来源：Yorick Post, Hubrecht Institute来源 Cell Preess
翻译 一晴
审校 戚译引
3 月 16 日发表在《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上的一项研究表明，干细胞来源的类器官也能“眼泪汪汪”，这可能有助于揭示哭泣和干眼症的生物学特性。尽管利用人类泪腺类器官的再生疗法短期内还很难实现，但研究人员已经证明这种类器官能够被移植、整合到小鼠泪腺中，产生成熟的泪液。
该论文通讯作者是来自荷兰乌得勒支大学胡布勒支研究所（Hubrecht Institute of Utrecht University）的高级研究员 Hans Clevers，他表示：“我们希望科学家们能够使用我们的泪腺模型来发现对泪腺疾病患者的新治疗方案，一方面可以在患者类器官上进行新药物测试，另一方面可以培养更多的健康细胞，待有朝一日用于移植。”
泪腺分泌泪膜，这层液体对润滑和保护眼睛十分必要。泪液产生或分泌方面的功能障碍会导致干眼症或干燥综合征（Sjögren's syndrome），后者是一种人们知之甚少的自身免疫性疾病，会导致眼干和口干。目前，泪腺疾病患者的治疗方法主要是滴眼液、泪管塞（tear-duct plug）和手术治疗。
该研究的共同第一作者、胡布勒支研究所的 Yorick Post 说：“让我们震惊的是，数据估计表明至少有 5% 的成年人患有干眼症，这种疾病大多成因于泪腺分泌泪液缺陷。但由于没有可靠的长期体外模型来研究泪腺，我们无法全面了解其生物学特性，导致治疗选择有限。”
为了克服这一障碍，研究人员采用先前用于其他器官的方法，构建了来源于成体干细胞的小鼠和人类泪腺 3D 类器官。类器官可以持续生长数月，并能够重现分泌大部分泪液的泪腺上皮组织在结构、转录和功能方面的特征。值得注意的是，如果暴露在能刺激泪液分泌的神经递质——去甲肾上腺素中，这些类器官也会像气球一样膨胀起来。
“最大的挑战是让类器官哭泣，因为这是泪腺的标志，”研究的共同第一作者、胡布勒支研究所的 Marie Bannier-Hélaouët 说，“我们必须修改类器官生长的因子组合，使它们成为我们泪腺中能够哭泣的成熟细胞。”
研究人员利用小鼠类器官来探究 Pax6（眼睛发育的主控基因）在成体泪腺中的作用。作者利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术敲除 Pax6 后，发现该基因对促进成体泪腺上皮细胞成熟具有重要贡献。由于在 Sjögren 综合征患者的眼组织中已经观察到了 PAX6 缺乏现象，这些特殊的类器官可以为寻找 Sjögren 综合征潜在治疗方法提供有价值的见解。
研究人员还通过单细胞 mRNA 测序，探索了泪腺中分泌泪液的细胞特征和起源。单细胞图谱揭示了泪液的新成分，并证明人类泪腺中的导管细胞和腺泡细胞各自分泌泪液中的不同成分。
为了测试类器官在再生医学中的利用潜力，研究人员进一步将人类类器官细胞移植到了小鼠的泪腺中。两周后，人类类器官细胞形成了泪管样结构，并在泪腺中至少保留了两个月。移植进入动物体的类器官似乎能够自组织，且部分细胞在移植后长达两个月的时间里仍在不断增殖。此外，研究人员还在移植细胞形成的泪管组织中检测到了泪液蛋白。
类器官移植的积极效果还需要在干眼症小鼠模型做进一步验证。今后的研究还可以将免疫细胞整合到类器官中来建立 Sjögren 综合征的模型。Clevers 表示：“来源于患者的类器官开辟了以个性化方式研究泪腺疾病的新途径，但在将这些微型类器官应用于再生疗法之前，还有很长的路要走。”
参考来源：
https://eurekalert.org/emb_releases/2021-03/cp-tgi031121.php
