原标题：高瓴重金押注的“CAR-T”疗法：还有这2大难题要攻克
不差钱的高瓴，在资本市场出手向来阔绰。
5月14日，港股上市公司金斯瑞生物科技发布公告表示，公司及子公司Probio和传奇生物，累计获得高瓴超过80亿港币投资。
二级市场向来关注这些资本大佬的动向，然后抄作业。这次也不例外，当天，金斯瑞生物科技股价大涨超21%，次一交易日继续上涨，创下近两年新高。
高瓴看上金斯瑞生物科技，很重要的一个原因是，看好CAR-T疗法。高瓴投资38亿港币的传奇生物，核心产品便是CAR-T疗法。
CAR-T疗法作为一种细胞免疫疗法，过去在血液瘤展现出惊人的疗效。在市场对这一疗法充满期待之时，高瓴重金入局传奇生物也不奇怪。
毕竟，它是国内CAR-T疗法研发进展最快的企业之一。目前，传奇生物的产品在中美两国均已递交上市申请，即将进入商业化阶段；在欧盟、日本还获得孤儿药称号，有望加快上市步伐。
不过，高瓴押注CAR-T疗法，某种程度上也是在“赌”，看它能不能成下一个PD-1般的存在。
虽然CAR-T疗法充满想象力，但就当下而言，要想“封神”，还有“攻克实体瘤”和“高生产成本”两大难题，必须要解决。
/ 01 /高瓴重金入局，“CAR-T”疗法有什么诱惑？
说到CAR-T疗法，大部分投资者或许不会陌生。毕竟，国内已经有30多家企业的产品，进入临床阶段。论曝光度和知名度，绝不逊于抗癌“神药”PD-1。
与PD-1类似，CAR-T疗法也是一种治疗肿瘤的免疫疗法，只不过机制比PD-1更复杂，它需要人工改造免疫卫士T细胞，才能让卫士们发挥抗肿瘤作用。
大家都知道，T细胞是免疫系统的强力杀伤武器，能够清除人体内的异常细胞，包括肿瘤细胞。但由于肿瘤细胞太狡猾，能够“伪装”自己，最终T细胞失去作用，导致人体产生肿瘤。
CAR-T疗法要做的，便是重新激活T细胞强大的战斗力。具体原理是，将病人本身的免疫T细胞取出，人工安装识别肿瘤的“导航装置”（能够识别特定肿瘤细胞表面高表达抗原的受体），和免疫“启动器”（T细胞内反应的信号通路）后，输回患者体内。
改造后的T细胞进入患者体内，能够精准识别肿瘤细胞，并能够在发现肿瘤细胞后启发自身免疫能力，“袭击”肿瘤。
如果把免疫T细胞比喻为保护人体不受恶细胞侵害的战士，那么CAR－T细胞可以说是“超级战士”。理论上，这是一种精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。
对传统治疗方法束手无策的癌症患者来说，CAR-T为他们提供了一种新的治疗手段，并且疗效颇为突出。
2012年，美国一名叫Emily的白血病儿童患者，经各种化疗及骨髓移植的治疗后，病情仍每况愈下。
抱着试一试的想法，Emily接受了CAR-T疗法的治疗。奇迹出现了，接受CAR－T疗法治疗后，Emily病情渐渐好转。时至今日，Emily已健康度过了9年。这一事例，也成为CAR-T疗法的一面旗帜，给不少癌症患者送去希望。
能够验证CAR-T疗法疗效的案例，不止Emily。目前，全球已经有5款产品获批，临床数据结果均不错。
比如，诺华的Kymriah治疗急性淋巴细胞白血病ORR高达83%，治疗R/RDLBCL的ORR同样达50%；吉利德的Yescarta治疗R/RDLBCL的ORR达82%；吉利德与Kite共同研发的Tecartus 治疗套淋巴细胞瘤的ORR更是高达93%。
也难怪，国内企业和高瓴都会盯上CAR-T疗法。那么，这是否意味着，CAR-T疗法也能像PD-1一样，大放异彩呢？
/ 02 /CAR-T还过于小众，当前只适用于不足10%的肿瘤患者
就目前来看，CAR-T疗法要想达到PD-1一样的高度并不容易。仅在治疗领域而言，CAR-T疗法相比于PD-1范围较小。
当前，CAR-T疗法的研究主要集中在血液瘤。目前获批上市的5款CAR-T产品，分别为诺华的Kymriah，BMS/Juno的Breyanzi，以及Kite的Yescarta和Tecartus，适应症均为血液瘤。
根据财通证券研报，目前全球开展的CAR-T临床，72%是血液瘤，实体瘤占比仅27%。
相比血液瘤，CAR-T实体瘤临床研究还是“一片荒漠”。这也不难理解，毕竟攻克实体瘤的难度与血液瘤相比不再一个层级。
首先，在实体瘤领域很难找到“精准打击”的目标。上文提及，T细胞针对特定靶点的细胞，具有超强杀伤力。这也意味着，超级战士只能针对异常细胞，而不能针对正常细胞，不然会产生较大的副作用。
合适的攻击目标，在血液肿瘤中很容易找到。比如CD19蛋白在B细胞肿瘤表面高表达，但在正常的造血干细胞上几乎不表达，属于极为理想的一个成药靶点。
而在实体瘤领域，虽然个别针对性的靶点研究已经非常透彻，但这些靶点不仅会存在于肿瘤细胞表面，也会存在于正常细胞表面。这导致，CAR-T如果针对这一靶点发起攻击，将会带来严重的副作用。
更重要的一点是，传统CAR-T治疗需要识别的是细胞表面的抗原，但是在实体瘤领域，只有约1%可以靶向的蛋白表达于细胞表面，这意味着大量潜在的肿瘤靶抗原并不适用于传统CAR-T疗法。
另外，T细胞要想接触实体瘤难度更大。在血液瘤中，肿瘤细胞流淌在血液内，T细胞进入血液后可以与其充分“接触”，从而完成“追杀”。
而在实体瘤中，CAR-T细胞不仅需要穿过细胞外基质，还要克服免疫抑制微环境等不利因素。
实体瘤的特质，如集中供血的血管、肿瘤相关的成纤维细胞及骨髓细胞形成的细胞外基质等，都增加了T细胞接触肿瘤细胞的难度。而且，进入肿瘤后，肿瘤微环境也可能抑制免疫细胞发挥作用。
种种因素导致，CAR-T疗法在实体瘤领域进展较慢。当然，这些困难也不能说绝对无法攻克。目前，国内外均有企业在研究，但何时候能成功，还需要时间给出答案。
这也导致，CAR－T疗法过于小众，无缘90%以上的癌症市场分额，与PD-1不在一个level。
据我国癌症等级中心数据，2019年，我国癌症新增病例约440万名，其中约20万名为血液癌症，占整体癌症发病率的4.5%。
这种情况下，哪怕高瓴出手阔绰，对CAR-T疗法的商业化前景，大家也要多斟酌。因为你最后的盈亏，和高瓴没有半毛钱关系。
/ 03 /血液瘤与双抗正面交锋，性价比不占优势
实际上，除适应症范围外，CAR-T疗法还有另一座“大山”要翻越——生产成本太高。
CAR-T细胞“成药”过程极为繁琐，包括：单采白细胞及细胞清晰，富集T细胞并激活，基因传递/转染，细胞培养，冷冻及运输，最终输回患者体内。
这一整套流程制备复杂，质控环节多。要保证制备出的CAR－T细胞安全且有效，成本投入必不可少。
更为关键的是，很难产生规模效应。每个人的自体免疫细胞并不会完全相同，所以CAR-T疗法对患者进行治疗时，均需要在患者自体细胞上进行改造。
这意味着，不同患者在使用CAR-T疗法时，医生对T细胞的改造，以及制备流程，都会存在些许变动。
在这种高精度和高个性化治疗要求下，CAR-T疗法的成本自然不低。据山西证券，当前制造CAR-T产品的总成本在15万-30万美元之间。
这也决定了CAR-T疗法的费用不菲。在定价上，首款CAR-T疗法Kymriah的治疗费用为47.5万美元/疗程，Yescarta为37.3万美元/疗程。
仅这一价格，在国内市场的想象空间就已经不大。
要知道，国内还有6亿人月均收入在1000元左右，大部分患者显然难以承受如此高昂的治疗费用。
一直以来，价格较高的进口药，由于纳入医保的可能性并不大，在中国销售额普遍不佳。
国内空间不大，那么在商业保险发达的海外发达国家呢？
答案也不容乐观。尽管不缺支付能力，但在疗效相同的情况下，歪果仁也是要讲性价比的。
当前，在血液瘤治疗领域，双抗展现出不输CAR-T疗法的架势。Kymriah、Yescarta两款CAR－T疗法，与一些CD3双抗的药物对比，在治疗复发/难治性弥漫大B淋巴瘤时，所达到的完全缓解率似乎没有太大差别。
要知道，双抗的生产只针对靶点，而不针对个人，可以实现规模化效应。换句话说，成本会远低于CAR-T疗法。
如果在疗效上也不能甩开对手，那么价格昂贵、治疗过程复杂的CAR-T疗法，在海外市场恐怕也很难立足。
可以说，不管是国内还是国外，CAR-T疗法都需要降低生产成本，进而以更亲民的价格打开市场。
目前来看，降低生产成本的难度也不亚于攻克实体瘤。不过，对CAR-T疗法来说，也只有攻克实体瘤和降低成本，才能获得更大的商业化前景。
要想成为下一个PD-1，CAR-T疗法必须先翻越这“两座大山”。
