人类正在变得越来越胖！全球范围内，肥胖率在过去的四十年里增长了三倍，达到13%，目前超重（BMI≥25）和肥胖（BMI≥30）的人数超过了20亿[1]。肥胖给全身健康带来负面影响，大大增加罹患糖尿病等代谢相关疾病的风险。
减肥是个老生常谈的话题，禁食、运动和药物，各种减肥方法层出不穷，但多少瘦身男女依旧屡战屡败。行有不得，反求诸己。我们不妨低下头，透过自己肚子上的“游泳圈”，把目光聚焦在身体的深处──肠道。
人体肠道内寄生着约1000种微生物，这些微生物构成的肠道菌群与人体的营养、代谢和免疫息息相关。肠道菌群失调被认为是促成肥胖和2型糖尿病的一个关键因素，有研究发现和正常体重人士相比，肥胖人士的肠道菌群构成发生变化，提示某些肠道细菌与肥胖的关系非同一般[2]。
近日，日本国立生物医学创新、健康与营养研究所国泽纯教授领衔的团队，在人群队列中发现肠道细菌Bw（Blautia wexlerae），与肥胖和2型糖尿病呈负相关，体内外实验证实Bw菌能减重、抗炎和减轻胰岛素抵抗，机制探究发现Bw菌通过代谢产物重塑肠道环境。相关研究发表于《自然》子刊Nature communications上[3]。
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研究人员首先在一项人群队列研究，对217名成年受试者进行肠道菌群检测，并结合BMI和糖尿病患病情况，评估肠道菌群与肥胖或2型糖尿病的关系。多元回归分析显示，肠道菌群与BMI和2型糖尿病之间存在高度相关性。
进一步分析发现，相比于体重正常的健康人士，肥胖人士和2型糖尿病患者的肠道内有4属肠菌发生变化。巨球型菌属（Megasphaera）丰度增加，经黏液真杆菌属（Blautia）、丁酸球菌属（Butyricoccus）和普拉梭菌属（Faecalibacterium）丰度降低。
其中，Blautia是肠道核心菌属，包括Bw菌、Bs菌和Bg菌等几种肠道内丰富的细菌。既往研究发现肠道Blautia越丰富，内脏脂肪面积越小，而内脏脂肪面积是代谢疾病风险的肥胖标志物[4]。因此，Blautia成为体重和糖尿病相关肠菌的研究重点。
研究人员又招募了195名来自不同地区的参与者作为验证队列，检验Blautia与肥胖的关系，证实了肥胖人士肠道内Blautia丰度下降。
然后，研究人员分析了肠道中Blautia属肠菌的丰度，发现Bw菌在Blautia中占据主导地位，其相对丰度几乎等于Blautia的总体丰度。这些结果表明，Bw菌是体重相关肠菌，可能有效改善肥胖症和2型糖尿病。
人群队列中筛选肥胖和2型糖尿病（T2DM）相关肠菌获得Bw菌
在人群队列中筛选得到Bw菌后，研究人员随后在动物模型中进行了探究，把小鼠分为正常饮食组、高脂饮食组和高脂饮食同时口服Bw菌组。
和正常组相比，高脂饮食小鼠体重增加，内脏脂肪堆积，空腹血糖和胰岛素水平升高，糖耐量试验异常，出现胰岛素抵抗和内脏脂肪炎症，提示高脂饮食诱导肥胖和2型糖尿病。
而高脂喂养同时口服Bw菌，小鼠则体重增长减缓，脂肪积累降低，空腹血糖和胰岛素水平正常，对胰岛素敏感，脂肪内炎症细胞和促炎因子减少。这些结果表明，Bw菌能改善高脂饮食诱导的肥胖和糖尿病。
接着，研究人员解剖小鼠，对小鼠口服Bw菌后的代谢变化进行了探究，发现在脂肪、肌肉和肝脏组织中，琥珀酸盐含量显著升高。而琥珀酸盐能通过调节食欲、能量摄入和消耗及脂质氧化控制体重，是能量消耗的一个代谢标志[5]，这提示Bw菌通过促进机体消耗能量减轻体重。
肥胖能诱导脂肪细胞产生促炎因子S100A8，激活巨噬细胞，进而诱发脂肪炎症引起糖尿病[6]。小鼠口服Bw菌后脂肪细胞炎性因子表达减少，促使研究人员对其机制也进行了研究。体外实验发现Bw菌的上清液处理脂肪细胞，使脂肪细胞S100A8表达降低，提示Bw菌通过产生的代谢产物降低脂肪细胞表达S100A8，从而抑制脂肪炎症减轻糖尿病。
体内实验发现Bw菌能降低高脂饮食引起的肥胖和糖尿病
为了确定Bw菌控制肥胖和糖尿病的有效代谢产物，研究人员对Bw菌的代谢进行了通路分析，发现相比于其他的肠道核心肠菌，Bw菌的氨基酸代谢和碳水化合物代谢具有独特之处。
就氨基酸代谢而言，Bw菌大量产生S-腺苷蛋氨酸、乙酰胆碱和L-鸟氨酸。研究人员分别使用这三种物质处理脂肪细胞，发现它们能以剂量依赖的方式减少甘油三脂的积累，其中，S-腺苷蛋氨酸还抑制了S100A8的表达，表明这些化合物具有调节脂代谢和抗炎的作用，是Bw菌控制肥胖和糖尿病的效应代谢物。
就碳水化合物代谢而言，Bw菌胞内富含直链淀粉，并利用淀粉直接产生琥珀酸、乳酸和乙酸这三种短链脂肪酸。短链脂肪酸能经肠肝轴减少脂肪堆积和炎症反应，减轻胰岛素抵抗从而改善糖尿病[7]。
但研究人员注意到，小鼠在口服Bw菌后肠道内丙酸和丁酸这两种短链脂肪酸的浓度也增加了，而Bw菌并不能直接产生丙酸和丁酸，提示Bw菌促进了产丙酸和丁酸肠菌的增殖。肠道菌群分析显示，在添加Bw菌后，Akk菌（Akkermansia）、Rik菌（Rikenellaceae RC9）和But菌（Butyricoccus）等益生菌丰度增加，它们能以琥珀酸、乳酸或乙酸为底物，产生丙酸和丁酸。这些结果表明，Bw菌通过增加肠道内的短链脂肪酸和益生菌，改善肠道环境，抑制肥胖和糖尿病。
机制探究发现Bw菌通过代谢产物重塑肠道环境
综上所述，这项研究结合人群队列、动物实验和细胞实验，筛选并鉴定出一种新的与肥胖和2型糖尿病负相关的肠道益生菌──Bw菌。Bw菌凭借其独特的氨基酸和碳水化合物代谢产物，重塑肠道环境，从而减重、抗炎和减轻胰岛素抵抗，抑制肥胖和2型糖尿病。这些发现揭示了微生物代谢对宿主的独特调节途径，有望为代谢紊乱的防治提供新的策略。
踏破铁鞋无觅处，得来全不费功夫。随着人类对肠道菌群认知的不断加深，也许会有一天，减肥和防治糖尿病的重任，不再仅仅依靠人类“管住嘴迈开腿”，而是落在这些生活在肠道内和我们朝夕相伴的小可爱们。
参考文献：
[1] The Lancet Gastroenterology Hepatology. Obesity: another ongoing pandemic. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(6):411. doi:10.1016/S2468-1253(21)00143-6
[2] Gurung M, Li Z, You H, et al. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine. 2020;51:102590. doi:10.1016/j.ebiom.2019.11.051
[3] Hosomi K, Saito M, Park J, et al. Oral administration of Blautia wexlerae ameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota. Nat Commun. 2022;13(1):4477. Published 2022 Aug 18. doi:10.1038/s41467-022-32015-7
[4] Ozato N, Saito S, Yamaguchi T, et al. Blautia genus associated with visceral fat accumulation in adults 20-76 years of age. NPJ Biofilms Microbiomes. 2019;5(1):28. Published 2019 Oct 4. doi:10.1038/s41522-019-0101-x
[5] Canfora EE, Meex RCR, Venema K, Blaak EE. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(5):261-273. doi:10.1038/s41574-019-0156-z
[6] Sekimoto R, Fukuda S, Maeda N, et al. Visualized macrophage dynamics and significance of S100A8 in obese fat. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(16):E2058-E2066. doi:10.1073/pnas.1409480112
[7] Zhang S, Zhao J, Xie F, et al. Dietary fiber-derived short-chain fatty acids: A potential therapeutic target to alleviate obesity-related nonalcoholic fatty liver disease. Obes Rev. 2021;22(11):e13316. doi:10.1111/obr.13316
来自： 生物谷
