苦味分子激活表达在味蕾上的受体示意图。该图艺术化地展示了口腔内部构造，背景是喉头和悬雍垂，“舌头”上的彩色凸起模拟了味蕾。画面前方与苦味受体分子结合的是具有苦味的植物。 Julie Liu绘
本报讯 9月16日，上海科技大学教授刘志杰团队在《科学》发表研究长文。他们在马钱子碱激活人源苦味受体TAS2R46的结构研究中取得突破，在国际上首次揭开了苦味受体的“神秘面纱”。
人的味觉由酸、甜、苦、咸、鲜这五种基本味感组成，由存在于味蕾中的味觉受体介导产生。苦味受体（TAS2Rs）是味觉系统中比较特殊的一类受体，被单独归类为Class T亚家族。迄今，该受体家族的结构仍未被解析。
研究人员将目标聚焦于一个广谱类苦味感知受体（TAS2R46），它可以识别多种不同结构类型的苦味分子，包括马钱子碱、奎宁、夏至草素等。马钱子碱是从马钱子中提取的生物碱分子，具有抗炎镇痛等药用效果，但同时也有较大毒性。马钱子碱是苦味受体TAS2R46最强的激动剂之一。除了口腔外，苦味受体TAS2R46在呼吸道、肠道、脑和心脏等组织也有显著表达，被认为是哮喘的潜在药物靶点。但由于缺乏结构信息，苦味受体TAS2R46的配体识别模式、受体激活及信号转导机制等仍然未知，这极大限制了人们对苦味受体的功能研究以及相关药物研发。
苦味受体主要表达在味觉细胞表面，以往的GPCR表达技术不直接适用。刘志杰团队经过不断尝试，设计了几种非常规方法，克服了TAS2R46受体在昆虫细胞里表达量低及复合物组装困难等一系列难题，使用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了马钱子碱激活及无配体两种状态下，TAS2R46受体与下游信号蛋白复合物的结构，首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制。
通过与其他激活态GPCR结构比较分析，研究团队发现TAS2R46中存在一种新型激活开关，且该受体采取了非常独特的激活模式。同时，TAS2R46存在多种配体结合模式来实现其广谱的配体识别能力。研究团队意外发现TAS2R46与下游特有的G蛋白味转导素嵌合体存在预结合的相互作用模式，这与GPCR先被配体调控，再结合G蛋白的传统激活模式完全不同。
“由于大多数有毒物质具有苦味，因此苦味受体肩负着保护人体免于中毒的预警任务，它们必须进化出高效监测食物中大量味觉分子并迅速将苦味信号传递至大脑的能力。”刘志杰告诉《中国科学报》，“苦味受体这种在配体识别、激活及信号传递中所采用的简洁机制，很好地体现了生命活动中的大道至简。”
该研究为探索苦味受体的结构和作用机制开创了新途径，填补了T类GPCR结构的空白，未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。（张双虎 黄辛）
相关论文信息：
https://dx.doi.org/10.1126/science.abo1633
