精子的直线运动对正常的受精过程、物种的延续是至关重要的。但这一过程是如何受到控制的呢？近期在发表于《科学》封面文章中，一支国际合作研究团队对此进行了详细的研究，揭示了精子一往直前的秘密。
撰文 | 石云雷
受精过程是人类得以繁衍的必要条件。一个成熟的精子想要与成熟的卵子结合，它需要超过同期竞争的数十亿个精子。因此，这颗精子需要具有优异的游动能力，在与卵细胞相遇后，具有更快地分泌酶，从而溶解透明带和卵细胞膜的能力。这场生命最初的竞争，能确保胜者是有活力的精子，增加了后期胚胎的存活几率。
图片来源：Gadadhar et al。 / Science 2021
精子特殊的结构
哺乳动物的精子结构十分特殊，主要包含头部和尾部。头部含有单倍染色体，一些关键的细胞器等，在其外层还附着一个顶体，能分泌一些酶以帮助精子进入卵细胞。其尾部最主要的机构为鞭毛（flagellum），它的游动能力能帮助精子快速向前运动，也能促进精子和卵细胞的融合。精子尾部前端排列着大量线粒体，能在精子的游动过程中提供能量。
在哺乳动物中，精子运动能力强弱直接关系到物种的繁衍。通过一些新的实验方法和观察手段，许多研究人员对精子的特殊结构和游动模式，取得了更全面的认识。去年8月一项发表于《科学·进展》的文章，颠覆了近300年来生物学界关于精子如何游动的观点。相比于此前认为的上下对称性摆动，这一研究发现，精子的尾部实际上会以转圈的形式运动。
近期，在《科学》杂志的封面文章中，由巴黎居里研究所、马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所等组成的一个国际性研究团队，揭示了精子能一直向前进行直线运动的关键机制，而这项机制与人类的生殖和一些疾病的出现密切相关。
控制鞭毛，最为关键
精子为何能勇往直前？除了拥有持续不断的能量供应外，还离不开鞭毛有节律的摆动。在这项新研究中，科学家首先注意到了一种特殊的细胞结构——微管（microtubule）。它能形成于细胞骨架、鞭毛和纤毛等。在细胞中，微管蛋白在合成后期会受到一定的结构修饰，例如其结构上会添加一些氨基酸残基和糖基，并因此具有更多的生理功能。此前的研究证实，在鞭毛或纤毛结构中也存在微管蛋白的修饰，但并不清楚它们的作用。
为了研究一种常见的甘氨酸链修饰是否会影响精子鞭毛的运动，研究人员敲除了雄性小鼠体内能进行甘氨酸修饰的两种酶基因，分别是TTLL3和TTLL8。由于小鼠的脑室、呼吸道等中也存在纤毛组织，研究人员仔细检查这些部位，并没有发现异常。随后，他们从评估了小鼠精子的质量，测量了精子的数量、形态和活力。
与正常的精子相比（右边），实验小鼠的微管蛋白上缺乏甘氨酸链修饰。图片来自研究论文
与正常雄性小鼠相比，这些小鼠的精子数量没有变化，只有少数在形态上存在一些缺陷。但是，精子的运动情况却发生了很大的变化：向前直线运动的精子的数量明显减少，此外它们的运动速度也明显降低。他们观察到，大部分精子曲向摆动的幅度加大，主要在进行绕圈运动，其向前直线运动能力大幅降低。
右图和左图分别为计算机模拟和实验观察到的正常小鼠精子和实验小鼠精子运动情况。实验小鼠的精子运动的曲率增大且无法直线游动。
在低温电子显微镜下，他们观察到精子鞭毛的大分子结构、微管蛋白组装都没有发生变化。而缺乏甘氨酸链导致精子质量降低的原因，有可能和鞭毛中更微小的结构组成变化有关。这次，他们将视线瞄准了更细微的鞭毛分子结构和控制鞭毛运动的分子动力马达。
正常小鼠精子和实验小鼠精子游动的图片。
鞭毛的微观结构
文章的第一作者、法国居里研究所的SudarshanGadadhar表示：“精子鞭毛的关键结构包括成对的微管结构以及提供动力的、与微管连接的动力蛋白臂（dynein arms）。”动力蛋白臂可分为外部动力蛋白臂（ODA）和内部动力蛋白臂（IDA），主要控制精子鞭毛的运动。其中ODA控制鞭毛摆动的振幅和频率，而IDA能控制精子摆动的波形。
鞭毛的结构组成，微管内外分别有一个动力蛋白臂。图片来源：维基百科
在正常的小鼠精子中，微管蛋白上会存在两种氨基酸链（甘氨酸和谷氨酸）修饰。这些修饰能促进ODA和IDA与微管蛋白的连接，有助于机械力的传导和调控。但缺乏甘氨酸修饰时，动力蛋白臂ODA和IDA与微管的连接会出现异常，而鞭毛运动的振幅、频率和波形也会出现异常。此外，由于多个微管对上甘氨酸链修饰存在差异，导致它们的运动并不协调，最终使得鞭毛出现了更加异常的摆动，也就是曲向运动的幅度增加，无法进行正常的直线运动。
这种鞭毛的异常摆动现象，通常会导致一种常见的男性不孕症——弱精子症（asthenozoospermia）。在这一病症中，雄性会形成很多无法向前运动的精子，且精子的活性较低。而导致这种症状的原因包括精子代谢异常、鞭毛超微结构异常和精子坏死。正如在小鼠实验出现的现象，微管缺乏修饰导致的精子质量降低，极大地降低了它们的生殖能力。
文章另一位作者Gaia Pigino说：“这项研究的重要性在于，它显示了鞭毛微管蛋白上的修饰在调控基本生物过程中发挥积极作用。此外，这项研究指出了男性不育的新机制。”而精子鞭毛也是人体内多种纤毛类型之一。虽然在研究中，科学家并没有在小鼠体内发现其他的微管蛋白修饰缺陷相关的疾病，但考虑到各种纤毛或微管蛋白在多种细胞和组织的关键作用，它们可能会与相发育障碍、呼吸和视力障碍等疾病存在关联。
