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光鲜背后，百济神州也背负着亏损的重压。仅2019年，百济神州就亏损了约9.49亿美元。
文｜《中国企业家》记者 李秀芝
编辑｜米娜
头图制作｜王超
百济神州刚收获了一个大单。
1月12日，中国创新药企百济神州宣布与全球制药巨头诺华就其自主研发的PD-1抗癌新药百泽安（通用名：替雷利珠单抗注射液）在美国、英国、俄罗斯、日本等10余个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，总交易金额超过22亿美元，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。
百济神州的创始人之一王晓东是华裔生物化学科学家，曾凭借在细胞凋亡领域的杰出成就当选美国国家科学院院士。另一位创始人欧雷强曾是国内CRO公司保诺科技的创始人，还曾担任多家生物医药公司及移动通信公司的高管，在企业运营方面颇有经验。2010年，两人共同创办了百济神州。
此后，在高瓴资本等投资机构的支持下，百济神州高歌猛进，成为全球创新药领域的明星公司，先后登陆了美股和港股。就在2020年11月，百济神州在港交所发布公告称，计划于2021年上半年登陆科创板。如若顺利，百济神州将成为中国首家三地上市的本土药企。
百济神州的两位创始人王晓东（左）和欧雷强。来源：被访者
光鲜的背后，百济神州也背负着亏损的重压。财报显示，百济神州在2013年至2019年累计亏损金额高达132亿元。仅2019年，百济神州就亏损了约9.49亿美元。
正如和诺华的此次合作，百济神州在近几年加速了其商业化进程。据百济神州高级副总裁、全球研究与亚太临床开发负责人汪来博士介绍，百济神州现有30多款新药在研发管线中，到2021年底前大约会有12款实现商业化。
1月21日，百济神州和诺华宣布上述合作正式启动的当日，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士在接受《中国企业家》采访时则感慨：下一阶段，百济神州仍面临诸多挑战。而最大的挑战是，如何把研发出来的好药，不仅要铺到发达国家，还能铺到发展中国家。
“真正缺医少药的，不是发达国家，而是发展中国家。但一些发展中国家本身既没有研发创新药的能力，也难以为老百姓承担高昂的药价。同时，大型跨国药企担心搞乱其在全球的价格体系，也不会大力去开拓发展中国家的市场。”吴晓滨表示，未来百济神州希望沿着“一带一路”布局创新药市场。
创新药出海
本次百济神州与诺华合作的百泽安，是一款PD-1抗癌新药。PD1是指免疫抑制分子，当其与肿瘤细胞上的PDL1结合后，会使细胞免疫功能明显下降，从而使肿瘤细胞得以存活。因针对泛肿瘤和对病人有长期较高疗效，PD-1在医药圈有着“神药”之称。
自2018年6月，国家药品监督管理局批准Opdivo（即“O药”，由美国百时美施贵宝公司研发生产）在中国上市以来，截至目前，中国已有4款进口PD-1/PD-L1单抗（来自百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康）和4款国产PD-1单抗（来自恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物）获批上市。除此之外，还有多家在等待获批。
据吴晓滨介绍，百泽安是最早在海外开展临床试验且目前拥有全球临床试验数量最多的国产PD-1单抗，目前共有15项注册性临床试验在全球展开。
作为百济神州自主研发的一款1类新药，百泽安曾获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审评资格，于2019年12月在国内获批上市，用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。此后，百泽安又陆续获批了膀胱癌和肺鳞癌的相关适应症。
官方称，百济神州与诺华达成此次合作后，双方将在合作国家对百泽安进行共同开发，其中诺华将在过渡期后负责注册申请，并在获得批准后开展商业化活动。此外，双方均可在全球范围内开展临床试验，以评估百泽安联合其他抗肿瘤疗法的潜在用药组合；百济神州可在北美地区共同进行产品销售，其中部分运营资金将由诺华提供。
这不是中国本土创新药的第一次出海。
2015年9月，恒瑞医药以7.95亿美元的交易总额，将具有自主知识产权的PD-1抗体药物卡瑞利珠单抗的国外权益，出售给美国因塞特公司（Incyte），实现了中国企业第一次对外转让创新生物药品。
在过去，中国药企更多是引进国外创新药在中国开展临床试验及商业化，业内称之为License-in（海外权益引入）的模式。随着中国医药创新水平不断提高，诞生于中国的创新药逐渐受到跨国药企的青睐，并走出国门，这使得中国创新药License-out（海外权益出售）模式不断出现。
恒瑞医药之后，百济神州、传奇生物、信达生物、天境生物、基石药业等中国药企旗下的创新药也纷纷出海。
“制药行业的链条非常长，从寻找靶点，到先导化合物筛选、临床前动物实验、临床试验论证等等。这当中需要大量的合作伙伴，花大量的时间和大量的钱，来支持这一复杂工程。通过License-in和License-out的交易，可以促进整个行业的协同分工”，医药合同定制研发及生产企业博腾股份创始人、董事长居年丰告诉《中国企业家》。
不过，海外授权合作也存在不稳定的风险。
2018年2月，恒瑞医药与因塞特合作开发PD-1抗体的协议最终终止。收回海外权益后，恒瑞医药决定自主推动包括美国在内的国际多中心临床试验。
此次百济神州与诺华合作的百泽安，百济神州也与新基制药公司合作过。2017年7月，新基制药取得了百济神州的百泽安在亚洲（除日本）之外的全球授权，交易价格达13.93亿美元。但不到两年时间，这一合作就中止了。
2019年1月，手握“O药“的百时美施贵宝宣布，将计划以约740亿美元的价格收购新基制药，这一度让百泽安海外市场的全球开发和商业化权利遭遇尴尬。同年6月，百济神州宣布与新基制药达成共识，在百时美施贵宝完成对新基制药的收购前，终止双方关于了百泽安的全球合作。
需要指出的是，诺华在引进百济神州百泽安之前，已经在开发PD-1创新药，但进度不及预期。2020年8月，诺华宣布其PD-1创新药斯巴达珠单抗与两种靶向疗法联合用药的治疗方案在III期临床中失败。
百济神州首席财务官兼首席战略官梁恒接受采访时强调，诺华引进百济神州的PD-1，是看好其疗效，希望共同开发药物，百济的PD-1和诺华自己的PD-1之间不存在冲突，双方在临床上有一定区别和互补性。
“创新药要想顺利出海，首先产品得过硬，这关系到它能不能在当地注册和获批。同时，这也考验企业做临床试验的能力。其次，企业需要对当地的文化有较深的了解，以进行本土化运作”，吴晓滨向《中国企业家》指出。
“产品一定要在全球上有竞争力。如果国外的医生发现产品疗效很好，他们会很认可”，汪来还补充表示，创新药出海，要找对时机。
吴晓滨。来源：被访者
商业化提速
新药研发究竟有多难？全球著名科学期刊《Natrue》提供的数据是：新药的研发成本大约是26亿美元，耗时约10年，成功率不到十分之一。
因此，即便是由“牛人搭档”创立的百济神州，在过去相当长的一段时间内都没有营收，还要大力投入。
财报显示，2013年至2019年，百济神州的研发投入累计超过140亿元，比恒瑞医药的同期研发投入还多出将近25亿元。后者被业界称为“医药一哥”，是目前中国市值最高的药企。截止2020年1月21日，其市值达5766亿元。
“经常有分析师和媒体说，百济神州在研发上花的钱太多了。把百济神州对比某某公司，觉得人家好像比你投的钱少，也能把药研究出来。但他们忘记了一个很重要的事实：只在中国做实验，和到美国、欧洲、日本等其他国家做实验的价格是不一样的”，吴晓滨告诉记者，百济神州从创立之初的策略就是高举高打、打遍全球。虽然在研发上面花的钱可能比别人更多，但出来的影响力也更大。
2019年对于百济神州来说，是显现影响力至关重要的一年。
百泽安在中国获批上市前一个月，2019年11月，百济神州旗下另一款抗癌新药百泽悦（通用名：泽布替尼）获得美国食品药品监督管理局加速批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤患者。
百泽悦是首款由百济神州自主研发获批上市的产品。根据官方说法，它也是首款获得美国FDA加速批准的中国创新药，同时是历史上攒齐了四张FDA特殊通行证的第一个中国创新药（孤儿药认定、快速通道、突破性疗法认定、优先审评），是美国FDA第一次主要基于中国临床试验数据批准的新药，实现了中国创新药“零的突破”。
同在2019年11月，百济神州通过License-in的方式，与全球生物制药巨头安进达成了全球肿瘤战略合作关系。后者将以约27亿美元购入20.5%的百济神州股份，而百济神州获得了安进旗下3款药物在中国内地的开发和商业化权利，以及将与安进在全球共同开发20款后者管线内抗肿瘤药物。
此次通过与诺华合作，百济神州则进一步加速了商业化。
而在2020年底的中国医保谈判中，百济神州的替雷利珠单抗（百泽安）和君实生物的特瑞普利单抗、以及恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，作为3款国产PD-1产品同时进入了医保目录。
来源：被访者
据此前央视新闻报道，通过谈判，进入2020年国家医保目录的三款国产PD-1平均降幅达78%。尽管价格骤降，但销量和收入或将比较乐观。
2019年，仅有信达生物一家的PD-1抗体药物成功进入2019年医保目录，其信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）从7838元（10ml:100mg/瓶）降至2843元，降幅高达近64%。不过，其在终端渠道的上量却因此突飞猛进。据该公司发布的2020年上半年财报显示，达伯舒6个月销售额达9亿元，同比增长约178%。
或将三地上市
在实现商业化之前，大力投入却无药品可销售的百济神州，不得不依赖融资“输血”。统计显示，百济神州创立以来的累计融资金额已经超过50亿美元（约合人民币322亿元）。
以2020年7月百济神州宣布的融资为例，其通过向特定投资者发行股票，发行总收入约为20.8亿美元。彼时《中国企业家》曾独家获悉，作为百济神州唯一的全程投资机构，高瓴认购了其中不低于10亿美元的份额。这是高瓴连续第八次投资百济神州。
高瓴资本合伙人易诺青曾告诉《中国企业家》，“最吸引我们的是，百济神州是一家有灵魂的企业，从创立的第一天起就坚持做最好的科学和最高质量的创新药，研发上只做全球最优或最新”。
近年将主要精力集中于科研，鲜少对外发声的王晓东，将这一超20亿美元的融资事件称为“历史性事件”，创造了当前全球生物科技领域内最大规模的股权融资记录。
事实上，迫于资金的压力，早在2016年，百济神州便于美国纳斯达克上市。同时，受益于港交所关于未盈利生物科技企业的上市改革措施，百济神州在2018年实现了在港交所上市，成为了中国第一家在美股、港股两地上市的生物科技企业。
两地上市之后，百济神州备受投资人追捧。比如，其在美股上市近5年，累计股价涨幅高达1160%。截至1月22日，百济神州在美股和港股的市值分别约为340亿美元和2700亿港元。
2020年，在新冠疫情的影响下，全球的创新药研发都达到了一个前所未有的高潮。在这一背景下，百济神州也将目光投向了科创板。针对在科创板的上市进展，百济神州公司人士向《中国企业家》记者表示，目前阶段不方便接受采访。
此前2020年7月，梁恒在接受媒体采访时曾表示：“百济神州对中国的投资者和中国市场十分重视，这也是为什么几年前会回到香港上市的原因。而证监会也有一些新的规定，使得百济神州能够满足科创板上市的标准。因而（百济神州）在积极考虑与有关部门协商回归A股市场“。
“如果百济神州能顺利登陆科创板，肯定是好事”，居年丰说，“现在大家都觉得，中国的创新药应该要进入下一阶段，即从原来的me too（派生药，具有自己知识产权，药效和同类突破性的药物相当）、fast follow（快速跟进）为主的状态，逐步转变有first–in-class（同类第一）、best–in-class（同类最优）的新药分子，真正在国际市场上被认同。在这一过程中，资本市场将起到非常重要的催化作用”。
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