原标题：为什么女性是甲状腺癌的“重灾区”？JAMA给出颠覆性答案
原创 梅斯医学 梅斯医学
目前，甲状腺疾病的发病率越来越高。据中国肿瘤登记中心的数据，中国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长。
不过，甲状腺癌的死亡率仍然相对稳定，甚至有所下降。发病率的增加反映了超声检查等诊断技术的进步，也引起了人们对于过度诊断的担忧。（点击查看:）
性别上，女性甲状腺相关疾病的发病率要高于男性，男女发病率约为1:3。甲状腺癌也早已成为全球女性高发的第五大癌症。
去年由世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发表在《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》（Lancet Diabetes & Endocrinology）杂志上的研究报告就显示，包括韩国、中国等在内的甲状腺癌高发国家2008-2012年35-64岁女性甲状腺癌的发病率（260例/10万人）相较于2003-2007年翻了一倍（120例/10万人），更是1998-2002年的7倍多（35例/10万人）！
1998年-2012年不同国家/地区各年龄段女性的甲状腺癌发病率，实线为实际观察值，虚线为没有过度诊断（即先进诊断技术和高水平检测筛查）情况下的预测值。doi: 10.1016/S2213-8587(20)30115-7.
同时，研究人员还进一步通过实际值与预测值的差距计算，发现仅在2008-2012年间，我国对甲状腺结节（实际很少导致中年人群死亡）过度诊断带来的女性甲状腺癌比例为87%，意味着约39万女性被诊断为甲状腺癌，实则仅为甲状腺结节！
由此可见，甲状腺疾病过度诊断确实常见，尤其是在女性人群中，这也从侧面反映了甲状腺疾病的性别差异。那么，为什么女性是甲状腺疾病的“重灾区”？女性一生中的生理变化是如何影响甲状腺疾病的呢？
有许多研究认为可能与环境和激素暴露密切相关。同时，目前公认的甲状腺癌相关的危险因素包括肥胖和儿童期接触电离辐射，且接触危险因素越早，发病率越高。
然而近期，由美国约翰霍普金斯医院和宾夕法尼亚大学的两位内分泌专家发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的述评文章却给出了不一样的答案。专家认为，女性甲状腺功能紊乱高发主要可归因为免疫功能的性别差异。具体机制让我们一起来看看。
doi:10.1001/jama.2020.22196与许多自身免疫性疾病相似。超过80%的急、慢性甲状腺炎及由此导致的甲状腺功能减退患者有抗甲状腺自身抗体，以及甲状腺B细胞和T细胞的浸润。
一项来自美国的样本数据显示（doi: 10.1210/jcem.87.2.8182），4.6%的美国人患有甲状腺功能减退，1.3%的人患有甲状腺功能亢进。其中，甲状腺过氧化物酶（TPO）水平随着年龄的增长增加，并与甲状腺功能减退或亢进都显著相关。
青少年男、女性的甲状腺过氧化物酶（TPO）的自身抗体流行率为3%和7%，而80岁以上男、女性分别为12%和30%。但总的来说，在每个年龄段，女性拥有TPO抗体的可能性是男性的2倍。
然而，尽管TPO抗体对甲状腺功能障碍很敏感，但它并不具有特异性，而且经常在没有甲状腺功能障碍和存在其他自身免疫性疾病的情况下也可以存在。因此，对于女性来说，不同生命阶段的一系列生理变化才是影响甲状腺疾病发生的主要原因。
妊娠期，机体对甲状腺激素的需求增加
由于胎盘脱碘酶会促进甲状腺激素的代谢增加，同时雌激素刺激血清甲状腺结合球蛋白（TBG）合成与分布容积扩大，从孕早期（妊娠头三个月）开始，机体就会增加对甲状腺激素需求。而由于较高的TBG水平，所以孕期总的甲状腺素水平通常会升高。
甲状腺相关蛋白与抗体的调节机制促甲状腺素（TSH）是首选的孕期甲状腺功能检测指标。因甲状腺储备减少的女性（如因缺碘或自身免疫性疾病等）可能无法完全满足怀孕期间甲状腺激素需求的增加，就会导致TSH的升高。
同时，目前的证据已表明，甲状腺功能紊乱与不孕症和早期流产等有关。因此，根据《2017年美国甲状腺协会（ATA）对妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南》建议：
1，有甲状腺功能障碍风险因素的女性在辅助生殖技术之前和怀孕期间进行TSH检测；
2， 对于孕期新发TSH升高的女性，应评估自身免疫性以作为甲状腺储备的预测因素；
3，TPO抗体阳性且TSH＞4 mIU/L或TPO抗体阴性但TSH＞10 mIU/L的女性应进行治疗，治疗目标TSH＜2.5 mIU/L；
4，原本已经接受左旋甲状腺素治疗的女性应在怀孕的前三个月增加剂量。
此外，出于保护胎儿，女性孕期免疫系统会被抑制，产后则因免疫系统的反弹而出现自身免疫性疾病发病率增加。据统计，约5%的妇女产后会发生甲状腺炎，其中多达一半的人在1年后仍有持续的甲状腺功能减退。
生育能力与甲状腺免疫功能异常
与正常妊娠的妇女相比，不孕症及有流产史的妇女TPO抗体阳性率增加。专家为此提出假设，甲状腺自身免疫异常本身或对生殖健康有负面影响。随机试验结果显示，早期甲状腺激素替代治疗对TPO抗体阳性而甲状腺功能正常的女性妊娠结局没有影响。因此，专家认为，TPO抗体可能是炎症增加的信号，而并不会直接导致妊娠的不良结局。
围绝经期，甲状腺素需求减少
虽然女性是甲状腺疾病的高危人群，但目前的研究和关注对象主要集中于中青年妊娠期女性，很少有数据用以指导围绝经期的甲状腺治疗。
在绝经过渡期，雌激素水平的下降导致TBG的产生减少，后者间接减少了对甲状腺素的需求，但这种减少是否改变了TSH的标准阈值尚不清楚。
一些常见但非特异性的症状，如疲劳和体重增加等都推动了很大一部分TSH检测。因TSH升高者自发下降的发生情况很常见，因此对于单纯TSH升高而游离甲状腺素水平正常者，应在治疗前重复检测TSH水平以确认其持续存在。此外，如果治疗后症状没有持续改善，应寻找症状持续的其他解释原因。
围绝经期甲状腺与卵巢对其它脏器关系的示意图。doi: 10.3109/13697137.2013.838554.老年女性的TSH升高
无论是否存在TPO抗体，随着年龄的增长，TSH的水平都会升高。同时，女性的预期寿命延长进一步导致老年妇女中TSH轻度升高的情况很普遍。
然而，这种TSH升高可能并不代表甲状腺功能紊乱。因为即使在健康的老年人中，TSH的增加也反映了下丘脑和垂体对生理压力的适应，如慢性炎症或昼夜节律的改变等。因此，在开始左旋甲状腺素治疗前仍应考虑TSH升高的程度和持续性。
此外，值得注意的是，老年女性的左旋甲状腺素使用概率是男性的5倍（25.2 vs 4.8/1000人·年），而过量的左旋甲状腺素会增加心律失常和骨折的风险。因此关注老年女性左旋甲状腺素的使用情况、避免药物相关副作用显得尤为重要。
由此可见，甲状腺功能检测和甲状腺功能障碍的管理是一个重要的妇女健康问题：甲状腺与女性生殖激素的相互作用可能会诱发甲状腺疾病和甲状腺结节的发展，而且由于生殖和绝经等因素，女性通常更多就医，潜在甲状腺检查机会也更多。
最后，根据中国卫健委发布《甲状腺癌诊疗规范（2018年版）》，在此附上甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）分类等级表以供大家对甲状腺结节良恶性程度进行评估。
