原标题：mRNA疗法：被疫情催熟的超级赛道
疫情犹如一剂催化剂，让mRNA技术迎来了历史性的发展机会。
2021年8月4日，mRNA新冠疫苗研发公司BioNtech股价大涨，市值首次突破1000亿美金。你或许没有想到的是，在2019年末公司市值还不到50亿美金。
短短2年时间内，市值就发生天翻地覆的还有Moderna。2019年末，Moderna市值同样在50亿美金左右；截至昨日收盘，Moderna市值1605亿美金。这足以让其在美股医药公司中排名第十。
两家公司市值大爆发，业绩是核心驱动因素。仅在2季度，BioNtech疫苗收入就超过50亿欧元。
辉瑞Q2财报预测，其与BioNtech合作开发的mRNA新冠疫苗，今年销售额将高达335亿美金；Moderna预计其mRNA-1273新冠疫苗今年销售额将达到260亿美金。
不出意外，两者都将刷新“药王”阿达木保持的年度销售额记录，成为历史上最畅销的药物之一。
不过，市场之所以追捧两家公司，不仅仅是mRNA新冠疫苗销售的强势表现，更核心的，还是mRNA技术未来的想象空间。
/ 01 /“医学的未来”
“医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程，以执行所需的任何操作。你甚至都可以变成蝴蝶。”疫情之下，科技狂人马斯克也关注到了mRNA技术的“魅力”。
当然，马斯克的表述略显夸张。人类要想变身为蝴蝶，显然还不现实。不过，“狂人”的表述也不完全错误，“mRNA治愈一切”，听起来倒有可能。因为，mRNA技术或许可以将我们的身体，变成“制药工厂”。
mRNA的中文名称为信使RNA，其核心工作是传递信息：在细胞里，它将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。简单来说，mRNA传递的是合成蛋白质需要的“施工图”。
众所周知，在我们人体内，各类蛋白质才是能够左右表象的物质，例如抗原、激素。这也意味着，理论上我们可以设计mRNA药物或疫苗，让人体细胞制造相应的蛋白质，以起到治疗或预防效果。
mRNA疫苗的原理便是如此。其将新冠病毒基因片段直接导入动物体细胞内，通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防的效果。
正如上文所说，mRNA技术的应用不仅限于疫苗。当下因为新冠疫苗而名声大噪的BioNtech，将其布局概括为今天、明天、未来三个阶段：
“今天”对应新冠疫苗，“明天”对应取代传统药物的产品，“未来”的布局，包括mRNA扩展到自身免疫、再生医学等更广泛的治疗领域。
显然，mRNA技术的想象空间，是无限的。实际上，mRNA技术的“魅力”不仅限于此，与传统药物相比，mRNA技术具有研发周期更短的特点。
毕竟，传统药物研发需要“盲人摸象”，去找到未知的分子式，而mRNA技术只需提取相应的基因序列即可。
以新冠疫苗研发为例。相较于传统活疫苗5-6个月的生产周期，mRNA疫苗只要有了病毒的基因序列，有望在40天内完成疫苗样品的生产制备。这也是在病毒不断突变产生免疫逃逸的情况下，mRNA疫苗被看好的原因。
mRNA犹如一把人类基因库大门的钥匙，只要能够成功掌握它，就能够快速利用人类的自身基因去消灭疾病。
/ 02 /脱颖而出的关键所在
尽管mRNA疗法看上去很美，但要想落地难度不小。
mRNA可不是一种可以就被轻易驾驭的分子，极容易被皮肤和空气中的RNA降解酶破坏。
更重要的是，即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病毒入侵一般。在体内存活都难，更不要说用它去治病了。
也正因此，在2005年之前，没有人相信mRNA疗法能够成功，潜心研究这项新兴技术的匈牙利科学家卡塔林·卡里科还曾因长期无法获得政府扶持基金而惨遭降职，错失晋升全职教授的机会。
但卡塔林没有放弃，也最终找到了突破的办法。2005年，卡塔林和好友法尼亚教授的免疫学家德鲁发现，当mRNA组成成分之一的尿苷经过修饰后，能够成功逃避人体免疫系统的识别，由此让市场看到了mRNA疗法的可能。
正是看到了mRNA药物的可行性，大众才逐渐将目光聚焦于这一领域。如今的新冠疫苗龙头BioNTech和Moderna也是受到卡塔林的启发后，才分别在2008年和2010年成立。
就当下而言，任何一家从事mRNA技术研发的公司，要想“胜出”必不可少的就是要掌握mRNA序列的修饰技术：
可以是对其特征序列区域的优化，甚至对碱基的化学结构优化，只要能大幅延长其半衰期，降低免疫原性，使mRNA序列更高效地表达抗原蛋白。
“修饰”技术，也是BioNTech和Moderna两家公司脱颖而出的关键所在。当前，Moderna公司有一系列保护RNA核苷酸的修饰方式。
BioNTech公司针对传染病的mRNA设计技术已经开发了3种类型:含尿苷的mRNA、核苷修饰的mRNA和自扩增mRNA。
当然，两家公司胜出的原因，不仅限于此。mRNA的核心壁垒，除了修饰技术，还有一个更为重要的“命门”需要掌握。
/ 03 /全球都被“卡脖子”的递送系统
尽管卡塔林解决了mRNA的免疫原性问题，但没有解决的难题是，如何成功进入细胞质。
通常mRNA的大小为300-5000kDa，属于大分子。在不破坏细膜的前提下，进出细胞的唯一路径只有胞吞作用。在此之后，吞入的胞外物质会被运送至溶酶体消化，从而释放其中的小分子物质。
基于此，为了让mRNA能够完成转录和翻译，就必须让mRNA逃离与溶酶体结合的命运。也就是说，运送mRNA的载体必须能够进入细胞质，而且还需要在与溶酶体结合前发生破裂，释放出其中的mRNA。
这一背景在，“载体”应运而生。现阶段，LNP是mRNA疗法最主流的递送系统，可以说是一款药物研发的关键。
科学家们用了十年时间，终于找到了将mRNA送入细胞的方法，那就是载体脂质纳米颗粒（简称LNP）这个运载火箭。
由于LNP均是由脂质分子构成，这与细胞膜的成分类似，因此LNP能够顺利进入到细胞膜中。
另一方面，细胞质中属于酸性环境，这会导致LNP部分脂质的头部质子化，呈现阳离子形态，与其他阴性离子态的脂质分子相吸引，尾部张开。从而释放出蕴藏其中的mRNA。
然而，如此重要的关键载体，却几乎被一家加拿大医药公司Arbutus所垄断。
“mRNA国际三巨头”CuerVac、Moderna、BioNTech中，仅有Moderna拥有自主研发的脂质纳米颗粒技术，CureVac和BioNTech的LNP技术均为许可引进。
而Moderna研发的技术，也被Arbutus指责：侵权。双方展开了激烈的专利大战。
虽然各家公司也都在研发新的载体技术，但截止目前落地的LNP技术并不多。有个夸张的说法是，如果没有Arbutus的许可，那么全球超过一半的临床药物，都无法进行。
显然，递送技术，是限制mRNA发展的瓶颈，但也是后来居上的关键。一款合适的递送系统，需要满足安全、有效等诸多特征。
目前各种递送系统虽然已经优化许多，但并不能全部满足安全、有效等要求。目前的LNP递送系统，或多或少都会产生一定的肝脏毒性。
此前，Moderna 最初使用的脂质体技术会激活强烈的炎症反应和肝毒性，直接导致了早期产品线的失败。
这也意味着，谁能研发出更优秀的递送平台，就更有可能收割市场。这也给了国内企业追赶的机会。
/ 04 /国内企业的机会
与海外巨头相比，我国的mRNA行业起步要晚许多，但也已经诞生了不少初创公司。2015年至今，已经有10余家从事mRNA的国内成立。
新冠疫情爆发以来，也掀起了疫苗的开发热潮。截至目前，艾博生物、斯微生物是国产 mRNA 疫苗进展最快的两家企业。
其中，艾博生物的mRNA疫苗已经处于临床三期阶段；斯微生物的mRNA疫苗则是处于临床一期阶段。
虽然在创新药研发领域，我国还相对落后，但在mRNA领域与海外玩家同台竞技的可能性不小。毕竟这一领域的创业者，基本都有海外“深造”经历，对于mRNA技术相对不陌生。
艾博生物虽然成立于2019年，但其CEO英博博士曾是Moderna的核心人员。在Moderna使用Arbutus的授权前，其曾独立研发过LNP平台，而英博正是当时的关键人物。所以，在载体平台层面，艾博生物很可能具备绕开卡脖子专利的能力。
而从研究领域来看，国内企业也不仅限于疫苗，也兼顾其他传染病、肿瘤免疫以及罕见病。例如斯微生物基于mRNA技术平台，还涉及癌症疫苗、传染病疫苗等多个领域。
如果说，疫情催化了全球mRNA行业的加速落地，那么同时他也让国内资本看到了mRNA疗法的潜力，中国mRNA的资本种子其实已经种下。
只不过，市场需要对这个种子的萌发多一点耐心。
