本报讯 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏，该院精准肿瘤中心研究员胡欣、乳腺外科教授狄根红团队通过构建“免疫医生”文库并结合多组学研究，锁定三阴性乳腺癌介导免疫逃逸的“帮凶”——基因“半乳糖结合凝集素2”。这有望成为三阴性乳腺癌免疫治疗新靶点，为三阴性乳腺癌免疫治疗提供新方向。该成果近日在线发表于《科学进展》。
作为一种肿瘤治疗新方法，免疫治疗近年来飞速发展。然而，对于有“最毒乳腺癌”之称的三阴性乳腺癌，以靶向PD-1/PD-L1为首的免疫治疗依然存在受益人群有限、缺少疗效预测指标等局限性，成为全球医学界急需破解的难题之一。
能否有效筛选并甄别肿瘤免疫基因，为肿瘤精准治疗奠定基础？为此，复旦大学附属肿瘤医院研究团队以三阴性乳腺癌为切入点，对2796个疾病相关免疫基因进行CRISPR/Cas9基因编辑，构建了“免疫医生”文库。通过将导入文库的三阴性乳腺癌细胞分别种植到免疫力完整和免疫力重度缺陷的小鼠中，监测和分析肿瘤生长过程中富集或丢失的细胞，批量性观察“肿瘤—免疫”的交互状态下，这些基因在小鼠体内究竟是参与免疫监视还是免疫逃逸。
研究人员根据“免疫医生”的筛选结果，并基于邵志敏、江一舟等已开展的三阴性乳腺癌多组学研究，成功锁定半乳糖结合凝集素2为三阴性乳腺癌介导免疫逃逸的关键分子。
通过进一步的表型研究和机制探究，研究团队借助动物模型、单细胞测序技术、RNA测序技术、细胞共培养技术等，发现关键分子半乳糖结合凝集素2主要通过调控集落刺激因子1及其受体轴（CSF1/CSF1R），招募更多的肿瘤相关巨噬细胞浸润到肿瘤微环境中，同时促进这些肿瘤相关巨噬细胞向具有抗炎及促肿瘤作用的M2型方向极化，从而增加了肿瘤微环境中的免疫抑制现象。因此，靶向半乳糖结合凝集素2的治疗有望成为三阴性乳腺癌新的免疫治疗策略。
随后，研究团队进一步开展动物体内实验，发现无论是靶向半乳糖结合凝集素2所调控的CSF1/CSF1R轴的药物，还是直接靶向半乳糖结合凝集素2的中和性抗体药，都取得了显著的疗效。这提示，半乳糖结合凝集素2作为三阴性乳腺癌潜在的免疫治疗新靶点，有望为三阴性乳腺癌患者延长生存提供新机会和可能。（张双虎 黄辛）
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https://doi.org/10.1126/sciadv.abl8247
