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相关研究成果被选为《美国化学会志》封面文章。
■本报记者 王昊昊
可在细胞内工作的金属催化剂有着巨大的应用潜力，而高分子仿酶催化剂就是其中一种。这种人工合成的金属催化体系能扩大生物正交化学的适用范围，在细胞内完成一些天然生化过程中不存在的化学反应。
湖南大学化学化工学院教授白玉罡课题组近日报道了一种嵌膜大分子仿酶催化剂（MEC）。它不但可以稳定“嵌入”到细胞膜上实现催化转化，而且在活细胞体系中工作时仍可以显示出底物选择性，自主、精准选择其催化对象。该成果发表于《美国化学会志》，并被选为封面文章。
催化选择性延伸至活体系统
何为底物选择性？酶是一类极为重要的生物催化剂。白玉罡举例说，一般催化剂能催化一大类反应，但大部分天然酶在催化时都具有不同程度的专一性，只会选择性催化具有某些特征的目标。这是酶的一大特征，即“底物选择性”。由此，酶可以富集要催化的目标从而提升催化效果，也可以精确控制许多生化反应进程。
底物选择性结合是天然酶“结合-催化”工作流程中最吸引人的特征之一，因此是开发介导非天然转化的酶模拟物的目标。
“我们发现，MEC这种‘嵌膜’催化系统具有一定的优势。”白玉罡表示，团队首先证明了这一体系可稳定地“嵌入”到细胞膜上，在细胞膜上实现催化转化。并且，该高分子仿酶催化体系具有对反应原料（即“底物”）的选择性。
“当该催化体系在活细胞细胞膜上工作时，其底物选择性仍可保留。这是仿酶催化剂领域的一大突破。”白玉罡说。
除了证实MEC既能“嵌膜”又有底物选择性外，该团队还证明了细胞外的底物分子可以直接在细胞膜上被“嵌膜”催化剂转化为产物分子，并被递送到细胞内，这样就实现了细胞内外物质的高效交换。
白玉罡表示，尽管科学界近期在基于单链纳米颗粒的底物选择性酶模拟物制备方面取得了成功，但还没有将这种选择性延伸到活体系统中的例子。“我们首次证实高分子仿酶催化剂可将催化选择性延伸至活体系统。”
精确“制导”药物
MEC有何应用前景？为回答这一问题，白玉罡课题组展示了利用这种催化剂实现功能分子按需合成与跨膜递送的例子。
一个例子中，“嵌膜”催化剂在膜上将阴离子修饰的前药分子转化为活性药物分子。因此，只要将催化剂“嵌入”到目标细胞上，本来没有能力进入细胞的药物就能在目标细胞中生成，达到精确“制导”药物的目的。
另一个例子中，研究者展示了一组药效低、难进入细胞的生物活性分子。因有MEC，这两种分子直接在细胞膜上的催化剂内部被转化为效果更好的功能嵌合产物。该产物经由嵌在膜上的催化剂内部直接进入细胞内，产生更好的效果。
2022年10月，2022年诺贝尔化学奖授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西等3人，以表彰他们在点击化学和生物正交化学研究方面的贡献。
生物正交反应是指那些能够在活体细胞或组织中在不干扰生物自身生化反应条件下进行的化学反应。通俗地说，正交反应能在生物体内产生一些非天然的反应，将生物体内没有的催化中心、反应基团等放到生物体内去做化学转化。
“现有的生物正交反应较少，因此在使用上可能受多方面限制。MEC是化学反应工具，运用它可以让更多生物正交反应在生物体内进行，还可以实现额外功能。”白玉罡举例说，药物往往需被“靶向”至相应位置，方可发挥最大效果。MEC具备底物选择性，如果把它放在活体内的适当位置抓取合适的底物来生成药物，那么药物生成后就等于被直接靶向到了相应位置。
“我们也可以让某个信号分子在相应的位置产生。”白玉罡表示，MEC这个工具有望在催化剂设计、药物递送、胞内递送、疾病诊疗方面发挥重要作用。
课题组正在进一步拓展胞内催化的“工具箱”，有望将这些工具用于一些常用细胞，在如大肠杆菌、酵母菌等的体内创造新的非天然催化体系，借助微生物和细胞实现更多有意义的生物合成过程。
论文审稿人表示，该成果的优势在于包含了非常多的有趣数据。这些数据对那些对细胞表面工程方法和分子跨膜递送方法感兴趣的人有很大的吸引力，包括药物化学家。“总的来说，这种催化系统确实是一种在复杂介质中激活生物活性化合物的有趣方法，并且可以作为一种有效的药物递送策略。”
据悉，白玉罡课题组近年来还发展了基于人工金属酶和球形核酸的胞内催化系统，在抗菌高分子、抗病毒高分子研发上有重要突破。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1021/jacs.2c11168
