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来源：DeepTech深科技
中山大学既是周建华教授的工作单位，也是他的本科母校。2021 年，他结束在日本东北大学的博后研究，回国加入中山大学工学院。
他表示：“那时大团队的负责人是研究力学和超声弹性成像的蒋教授。他建议我试着做一种用于超声弹性成像的造影剂。基于此，我结合自己在材料化学和微流控方面的积累，提出了一些制备空心微球的策略，并发现了一些有趣的现象。”
2016 年，在科技部国际交流计划的支持下，加拿大女王大学医学院教授阿梅尔·约翰里（Amer Johri）来访中国，期间与周建华结识。
阿梅尔也是超声成像领域的一名临床医生。在和周建华交流之间，他们谈到医学超声造影对于心血管疾病诊疗的作用，超声造影的最大优势在于它的动态实时显示、安全无辐射、且价格便宜。
但是，目前超声造影剂的稳定性比较低、载药性能较差，给开展超声诊疗带来了较大的阻碍。为此，他们计划联合开发一种具有高稳定性和高载药量的新型微泡超声造影剂。
两组实验室各有所长：周建华团队在微纳制造、微纳药物载体、超声造影剂等领域拥有丰富的研究经验；阿梅尔团队则擅长高分辨三维超声成像、心血管成像和增强造影。因此，前者主要承担研发工作，后者负责造影剂的临床评价。
决定课题之后，他们开始调研项目的可行性，做好研究计划之后开始申请项目资助，最终获得了科技部的国家重点研发计划项目（中加（安大略省）政府间合作项目）的资助。
图 | 周建华（来源：周建华）
曾遇“黎明前的至暗时刻”
事实上，制备稳定的小尺寸微泡并非易事。为此，研究团队采取分步走的策略：
第一阶段，是研究具有三层结构的大尺寸微泡（约 500µm）的制备方法，由于制备大尺寸的微泡相对更容易，因此他们打算以此为切入点，来摸索制备参数和条件。
第二阶段，则要根据摸索出来的条件和参数，继续探索制备中等尺寸的微泡（小于 100µm）。由于微泡尺寸下降，它们的内部结构和物理性质也会发生变化。随着经验的累积，对于制备这种微泡的条件，研究人员也有了更深刻的认识。
第三阶段，基于前期摸索的条件，他们继续研究小尺寸微泡（小于 10µm）的制备。这一阶段可谓是“黎明前的黑暗”，算上前期调研时间累计花费三四年才实现突破。
（来源：ACS Nano）周建华说：“其中有一位学生在毕业后，对于这个项目仍旧念念不忘，有点遗憾没能在自己读研期间攻下难题，后来聊天时她经常关心课题是否顺利。有一天，另一位学生通知我终于在显微镜下看到了小于 10µm 的微泡，这让我觉得所有努力都有了意义。最重要的是，借此我还能培育出优秀的学生，让他们拥有不错的研究成果，能够帮到学生是我最骄傲的事情。”
最终，课题组将这种微泡命名为 air@MBs，它具有三层结构即内部气核、中间溶液层和外部半透膜。
使用简单的“乙醇-水”交换策略即可制备这种微泡，在该方法中可以通过调节乙醇与水的比例，来控制微泡内气核的大小。air@MBs 微泡在水溶液中具备长期的稳定性，在体内外均显示出优异的增强超声造影能力。
此外，air@MBs 微泡的中间溶液层可以装载大量的药物，在药物释放过程中仍能保持稳定的结构。
它能解决现有微泡的一些缺点，为新一代超声造影剂的制备提供了思路，也为超声成像和药物递送带来新的策略，具有巨大的临床应用潜力。
（来源：ACS Nano）具体来说，这种新型的三层结构微泡的中间是一个蛋白溶液层，可以作为专门的载药层来负载药物，从而使其载药量大大提高。另外，在超声的刺激之下，这款微泡还能控制释放药物。因此，课题组认为这种特殊的微泡有望成为新一代的超声介导诊疗微泡。
当下，在各种疾病的成像和治疗上，超声响应微泡载体已被证明具有不错的应用前景。在一些 I 期和 II 期临床试验中，人们主要使用美国食品药品监督管理局批准的超声造影剂微泡与药物，通过物理混合进行各种疾病的治疗研究。
其治疗原理是：在超声的作用下，微泡会产生声孔效应，从而增加细胞膜的通透性，进而提高药物在疾病组织里的积累，最终达到提高治疗效率的目的。
然而，通过药物和微泡简单混合的方式，很难控制药物的生物分布，在疾病组织中提高的积累量也很有限。而 air@MBs 微泡的中间层，可以稳定地负载小分子药物或者纳米药物，通过在疾病部位施加超声刺激，该部位的微泡就可以控制释放药物，让疾病组织局部药物的浓度得到显著提高，这时药物就会在疾病组织中快速富集和累积。
因此，air@MBs 微泡可以弥补传统微泡作为诊疗一体化试剂时的缺点，具备成为新一代超声介导诊疗微泡的潜力。
（来源：ACS Nano）：ACS Nano）
air@MBs 微泡的功能不止于此
对于本次课题的大背景，周建华也做了详细介绍。超声传感成像具有无创、无辐射、实时监测、成本低、便携等优点，已被广泛应用于医学诊断。超声造影剂，则是一种可以提高超声成像信号的试剂，能显著提高组织或者器官的成像效果。
由于超声造影剂中的气体与血液之间存在较大的声阻抗，因此其可以增强超声成像信号。目前临床使用的超声造影剂为微泡，其直径在 1-10µm，它们能够自由通过肺毛细血管，并可在医学超声频率下产生共振，使得气泡散射的超声信号大幅度增强。
然而，现有的微泡存在一些局限性。一是它们在水溶液中的稳定性低，这是由于气核在水中的高溶解度、以及高拉普拉斯压力的共同作用导致的。
因此，为了获得更稳定的微泡，学界倾尽全力寻找在水中具有低溶解度的替代气体，例如六氟化硫。目前临床使用的超声造影剂 SonoVue，就是一种由磷脂外壳和六氟化硫气核组成的微泡，但是依旧存在气核易溶解等稳定性问题，特别是在超声照射下它的半衰期非常短，甚至不到 10 分钟。
实现微泡稳定性的另一种策略是，使用相变氟化碳液滴作为超声造影剂。液态氟化碳在生物流体中溶解度很低，故可将其作为微泡的气核来源。
然而，氟化碳液滴必须通过高能量的超声作用，才能气化成气体从而用于超声造影，而气化所需要的超声能量通常高于临床使用的超声能量，所以存在一定的安全风险。
基于此，探索具有可控气核、高稳定性和生物相容性的微泡制备方法，具有重要的意义。
（来源：ACS Nano）此前，多数微泡主要作为超声造影剂来使用，旨在提高超声造影的成像质量，而非被开发为诊断治疗的集成平台。
设计基于微泡的诊疗系统的关键指标在于：载药量、包载药物后的稳定性、以及释放药物的可控性。
微泡包载药物的方式，主要分为两种：一是将药物吸附在微泡的外膜，缺点是药物不稳定、容易从膜上脱落；二是将药物负载在微泡薄薄的外膜内，不过容易导致药物释放困难，同时药物也会增加外膜的负担，从而降低微泡的稳定性。由于微泡没有专门的载药层，所以它们的载药量较低。
基于上述的不足，开发一种高效、稳定、智能的微泡有着重要意义。当微泡具备超声成像和超声响应的特点，就能拥有可视化和药物精确控释的优势，也将助力于开发相关的集成平台，从而用于疾病的诊疗。而 air@MBs 微泡正是这一问题的“答案”。
事实上，周建华团队还发现 air@MBs 微泡具有更多的先进功能，后续他们会进行更深入的研究。同时，鉴于微泡可被作为超声影像介导的一级药物载体，因此课题组也将开展血管疾病诊疗的研究，并拓展其在非临床医疗领域的应用。
参考资料：
1.Deng, Q., Mi, J., Dong, J., Chen, Y., Chen, L., He, J., & Zhou, J.（2022）. Superiorly Stable Three-Layer Air Microbubbles Generated by Versatile Ethanol–Water Exchange for Contrast-Enhanced Ultrasound Theranostics.ACS nano.
