原标题：【深度】在世界重新打开之前，新冠检测上还需要闯这一关
图片来源：视觉中国记者 | 谢欣 原祎鸣
编辑 | 谢欣
农历鼠年年末，国内两家知名的防疫相关企业官宣了一条不大引人注意的新闻。
国药集团旗下中国生物上海捷诺生物科技有限公司（以下简称：中生捷诺）与迈瑞医疗，宣布共同研发新冠疫苗免疫效果中和抗体化学发光检测试剂盒，为疫苗接种后的效果评价提供可靠的检测手段。
其中中生捷诺是国内第一家研发出新冠核酸检测试剂的企业，迈瑞医疗则是国内医疗器械龙头上市公司。
但这条不大不小的消息却在业内引发了不小反响。
一方面随着国内外新冠疫苗接种人群逐步扩大，从技术角度上需要新的针对接种新冠疫苗后产生的中和抗体的检测手段。这将给全球的重启以及后续防疫政策的制定提供更多参考意见；但另一方面，中和抗体水平与疫苗保护效力直接的关联度尚不构成直接关联，并且还有专家指出，这可能会在伦理层面造成潜在风险。
什么是中和抗体检测试剂是？到底应当怎样认识它的作用？
新冠中和抗体≠新冠抗体
用来评价新冠疫苗免疫效果的中和抗体检测试剂盒（无论是化学发光或是其他技术路线），并非目前已被大众熟知的新冠抗体检测中用到的试剂盒——前者用于检测接种新冠疫苗后产生的中和抗体，后者则用于检测正常感染新冠后人体自发产生的IgM、IgG抗体。
正常新冠感染者的IgG、IgM抗体是指保护性抗体中的两个类别，中和抗体是由病毒最外层的包膜或衣壳抗原刺激机体产生的一类能与病毒结合并使之丧失感染力的保护性抗体，二者是两种不同层面的抗体分类。
新冠病毒侵入人体后，体内浆细胞会产生病毒特异性抗体，其中只有一部分是中和抗体。简而言之，中和抗体可能是IgG、IgM、IgA等，但不是所有的IgG、IgM都是中和抗体。
因此，用于检测这两类抗体的试剂也是完全不同的，疫苗专家杨军告诉界面新闻记者，新冠疫苗免疫效果中和抗体检测不同于目前的常规的新冠抗体检测。
“二者从设备、流程到方法都完全不同。新冠疫苗免疫效果中和抗体检测所针对的检测对象只有中和抗体，常规的新冠抗体检测同时检测中和抗体和非中和抗体。就类似磁铁，中和抗体和非中和抗体分别是铁钉和铁砂，用后者的检测方法检测不出来前者，只能一股脑的全吸进去。”
因此采用新冠IgG、IgM抗体检测试剂并不能准确检测中和抗体水平。但随着国内外疫苗接种人群的逐步扩大，现实操作中却出现了使用新冠IgG、IgM抗体检测试剂来检测接种疫苗后的中和抗体水平的情况，有疫苗行业人士此前透露，这种做法已经出现了致使检测结果不准的情形发生，而国内某知名检测试剂研发企业高管陈冬更是直言这是“完全外行的做法”。
由于中和抗体是接种新冠疫苗后所人体产生的最直接的保护工具，在此前的多个新冠疫苗三期临床试验中也将抗体滴度水平纳入检测，因此单从理论层面上看，全球人群在接种新冠疫苗后能产生多少的中和抗体水平，将会是影响全球的“重启”进度的一个重要因素。
实际上，在疫苗接种后进行中和抗体检测也并非新冠病毒所特有，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心曾在今年2月18日发布《当前关于新型冠状病毒中和抗体检测试剂的几点考虑》一文，文中提及：
目前例如已经较为成熟的流感疫苗、EV71疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等，均已建立了世卫组织认可的标准化的中和抗体试验，有相应的世卫组织标准品和推荐使用的标准毒株，并设定了明确的判断界值（Cut-off值）。其他疫苗，即使尚没有国际公认的参考方法，各疫苗厂商也需要建立相对标准化的中和抗体试验方法。
研发难度远超普通抗体检测试剂
然而，想要研发专门的新冠中和抗体检测试剂并非易事。
前文中已经提到，虽然只是多了“中和”二字，但接种新冠疫苗后的中和抗体检测试剂与新冠IgG、IgM抗体检测试剂是两种产品，而在研发难度上陈冬认为，基于PCR技术的新冠IgG、IgM抗体检测试剂实际上“没有什么难度门槛”，但中和抗体检测试剂却截然不同。
陈冬介绍，目前全球已有的60多种疫苗中，也只有针对乙肝疫苗成功研制出了中和抗体检测试剂。
从研发路径上看，首先要求从接种疫苗产生的多种抗体中确定何种抗体是中和抗体，然后进一步回答多少水平的中和抗体滴度可以达到一定水平的保护效力。简而言之便是，先弄清楚“什么抗体是中和抗体”，再弄清楚“多少量的中和抗体可以起到保护效果”。
陈冬介绍，中和抗体检测的实验室金标准是感染抑制试验，即野病毒中和试验。采用体外培养的活病毒或假病毒，人体血液样本中的抗体进行对比中和，才能成功定位出中和抗体。
这同时要求中和抗体试剂的开发要与疫苗行业高度结合，陈冬介绍，一是需要大量试验与对疫苗接种后的长期随访来证明到底何种抗体具有保护力；其次不同的疫苗产生的抗体不同、不同的接种程序下不同的接种时间点也有差异；再者研究样本主要是到新冠疫苗接种者的血液样本，不仅需要同时符合疫苗与血液制品两个行业的行业规范，同时血液样本也会存在一定敏感性；另外，与外界认知可能不同的是，研发新冠中和抗体检测试剂可能并不具有太大的商业价值，更多是需要从防疫与科研的角度来考虑。
如中生捷诺与迈瑞医疗的合作中，中生捷诺属于国药中生下属企业，而国药中生目前已有两款新冠灭活疫苗在国内获批上市。
但目前，由于新冠疫苗研发的周期还较短，相关基础研究不够，并且不断有新冠变异毒株出现，这些都加大了试剂的开发难度。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心文章中指出，目前研究的试剂盒产品均不能确保覆盖所有中和抗体。
也有国内体外诊断试剂头部上市公司对界面新闻记者透露，由于新冠病毒中和抗体基础研究尚未完全明晰等因素，体外检测中和抗体的浓度值与疫苗保护效力的相关性尚缺乏充分的临床证据，无法建立可靠的判断界值（Cut-off值）。这需要试剂厂商、疫苗厂商、医学机构等多方合作共同完善。
也就是说，即使弄清楚了“什么抗体是中和抗体”，但目前依然无法解决“多少量的中和抗体可以起到保护效果”这一难题。
与此同时，由于人种差异等因素，如想证实国外人群中和抗体检测试剂性能，需要在国外对于国外疫苗接种人群进行相关评估研究，但由于境外血液样本的获取问题，想要针对境外疫苗与接种人群开发中和抗体检测试剂具有更大难度，这也会给未来全球重新开放后的国际防疫工作带来挑战。
陈冬表示，如是mRNA或者DNA疫苗，由于所选取的DNA片段信息是公开的，因此相关的中和抗体检测试剂可以不受血液样本因素的制约，但如果是腺病毒疫苗等其他技术路线的疫苗，血液样本问题必然会加大开发难度。
到底有用吗？
但在业内，也并非一致声音认为应当开发新冠中和抗体检测试剂。对于其开发的必要性也同样有着相当的质疑声音存在，核心争论则聚焦在中和抗体的检测与疫苗保护效力之间尚没有明确的关联依据，同时还可能造成新的伦理风险。
清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜就对界面新闻记者表示，新冠疫苗在问世前已经有了严谨的临床试验数据可以说明其有效性，并且在大规模接种后各个国家也都有专门的机构进行真实世界的跟踪研究。与此同时，各个国家的监管部门和疫苗研发厂家也在做相关的研究。因此在这个共识范围以外提出新的检测依据是否合理，值得进一步探讨。
丁胜认为，疫苗的“有效性”没有一个绝对的标准, 在不同的场景下有所差异。因此现阶段还没有足够的信息能够论证这种新型检测试剂可以证明新冠疫苗是否有效。杨军也认为，现有的研究结论显示，体内中和抗体的高低与疫苗是否有效并不完全挂钩。换言之，对中和抗体的检测并不能证明新冠疫苗的效果是“好”还是“非常好”。
也就是说，由于体外检测中和抗体的浓度值与疫苗保护效力的相关性尚缺乏充分的临床证据，在此情形下试剂检测结果很难用于描述疫苗的保护力，不能给临床提供有明确价值的判断和结果提示，即中和抗体阳性不代表一定有保护力，而中和抗体阴性或弱阳性也不能说明一定没有保护力。
这也源于人体免疫机制的复杂性，人体接种新冠疫苗后产生的中和抗体属于B细胞免疫应答产生的体液免疫，但B细胞同时还具有二次免疫记忆功能，即在抗体消失情况下再次遇到抗原后依旧会产生抗体；此外还存在T细胞的细胞免疫等其他免疫机制。
国内一位传染病体外诊断试剂领域专家袁良认为，接种新冠疫苗后体内会产生强弱不等的细胞免疫，保护作用是这些因素的综合效应还是单纯的中和抗体作用效应尚不确定。“并且除了中和抗体外，还有许多虽然没有中和活性但也可以帮助医生判断机体是否感染过病毒以及机体所处的感染阶段的非中和抗体。”袁良告诉界面新闻记者。
因此多位专家共同表示，目前的科学证据尚不足以确认中和抗体水平高的人的机体一定具有抵抗力（新冠疫苗有效）。“‘高水平中和抗体’是一个宽泛的概念，到底多少水平算是高的？与抵抗力相关的最低中和抗体水平是多少？这些都还没有答案。”袁良说到。
陈冬也表示赞同人体免疫系统存在复杂性，且尚无法构建中和抗体水平与疫苗保护效力关联这一观点，他认为这意味着在相关试剂开发中需要一个复杂的评价体系。对于疫苗保护效力的评估主要还是要依靠大的疫苗三期临床试验来支撑，无论是中和抗体检测只是辅助性的。
但他同时也表示，检测疫苗接种后的中和抗体水平的必要性主要是应用于了解群体性免疫水平，可以评估大规模人群的免疫屏障建立情况，在这一点上中和抗体水平是由其科学依据的，但对于个体而言确实不能单以中和抗体水平来论之，“是人群概念而不是个体观念”。
陈冬还认为，这项检测对个体而言也并非毫无意义，可以用于评估疫苗接种反应和监测抗体水平随着时间推移的变化，从而评估接种者免疫状态及提示是否需要增强免疫。“例如一个人一年前的新冠中和抗体水平很高，但是一年后水平很低，如果他现在要去疫区，便可以考虑再接种一针新冠疫苗来加强保护。或者是一些有自身免疫性疾病的人，可能常规的接种手段无法实现高水平的中和抗体滴度，这时也可以考虑打一针加强针，或是在接种时加大剂量。”陈冬表示。
据陈冬介绍，此前也有接种新冠疫苗人员，再出境返回后，检测出中和抗体水平激增，这也提示其在境外疫情地区实际上曾被新冠病毒感染。
不同疫苗所用的技术不同也会影响抗体水平的评估，丁胜与袁良都提出，不同原理的疫苗接种后产生的抗体谱（不同类型抗体的组成方式）也并不完全相同，因此不同疫苗的“保护性抗体水平”很可能并不完全一样，这点也会影响中和抗体检测试剂做出准确判断。
此外，袁良还认为，当前对新冠中和抗体检测试剂盒能否用于指导医学实践尚存很大争议。根据用途不同，检测试剂可以分为医疗用途和科研用途两大类。用于医学用途的检测试剂需要接受药监部门的监管，取得相应的注册和生产文号后方能销售和使用。而科研用途的检测试剂基本不在药证监管范围之内，只要符合伦理原则和生物安全规定即可自由生产、销售和使用。
而他认为，就新冠中和抗体检测试剂盒的研发原因来看，其应该属于医疗用途的检测试剂。在这样的前提下，其研发离不开必要的、高于市场需求的医学前提。这就意味着其检测结果需要具有明确的、被医学界所接受的、对具体医学实践的指导价值，也就是说，根据不同的检测结果，医生可能选择不同的医学处置方案，而且这一选择总体上要利大于弊。
因此，“中和抗体水平是否能直接与新冠疫苗有效性挂钩”和“细胞免疫、非中和抗体是否也起到了保护作用”是当前是否应该批准使用医学用途的专门的中和抗体检测试剂所必须面对的问题。
此外，多位专家还表示出对新冠病毒中和抗体检测试剂盒的研发可能会产生的社会伦理问题的担忧。袁良认为，在中和抗体检测面临的难题尚未得到很好的解决时，一旦批准其被用于医学用途，很可能导致抗体检测结果的滥用和过度解读。
“抗体阳性的人很可能过度乐观而放松了对疫情防控措施的执行力度，从而提高了自身感染的风险以及因此而造成的社区传播的风险，因此无论是从个体角度还是公众健康角度来看都是弊大于利的。”袁良表示。
界面新闻同时了解到，关于新冠中和抗体检测试剂的开发，近期短时间内还将有行业性的举措开展。而未来全球的重新开放之路，仍将是困难重重。
（文中陈冬、袁良、杨军为化名）
