来源：Nature Portfolio
原文作者：Ewen Callaway
有COVID-19感染史的人打完疫苗后的免疫应答比没有感染史的人更强。研究人员正在奋力找出这背后的原因。
约一年前，就在Delta等变异株还没进入COVID-19术语库的时候，纽约洛克菲勒大学的病毒学家Theodora Hatziioannou和Paul Bieniasz已经开始合成一种新冠病毒（SARS-CoV-2）的关键蛋白，他们让这种蛋白有能力逃脱身体产生的所有能抑制感染的抗体。
他们的目标是找出这些中和抗体靶向刺突蛋白（新冠病毒用来感染细胞的蛋白）的部位，阐明我们身体攻击新冠病毒的一个关键部分。为此，研究团队将实验室鉴定出的潜在问题突变与正在流行的病毒结合配对，用不会引发COVID-19的无害“假”病毒测试了他们的“弗兰肯刺突”（Franken-spikes）。在《自然》9月发表的一项研究[1]中，他们报道了一个有20个突变的刺突蛋白变异体，这个变异体能完全抵御大部分（非全部）既往感染者或疫苗接种者体内产生的中和抗体。
抗体对新冠病毒颗粒（如图）做出反应。研究人员正在探明为何COVID-19康复后再打疫苗的人拥有更强的免疫应答 | Juan Gaertner/Science Photo Library这个刺突蛋白变异体对免疫攻击的抗性超过了自然出现的任何已知变异株，但从COVID-19康复后几个月再打疫苗的人，其体内的抗体却能使这个刺突蛋白变异体失效。这些人的抗体甚至能抑制其他类型的冠状病毒。Hatziioannou说：“这些抗体很有可能对未来的新冠病毒变异株都有效。”
眼下，全世界都在警惕新的变异株，这种“超级免疫”（super-immunity）的背后机制也成了疫情最大的谜题之一。研究人员希望，通过比较感染与疫苗接种获得的免疫保护，他们能找到升级这种免疫保护的更安全的手段。
“这对于加强针接种、对于我们的免疫系统如何准备好应对下一个变异株都有重要意义，”美国埃默里大学的病毒学家Mehul Suthar说，“我们纯粹是跟着直觉走，边走边找答案。”
混合免疫
就在各国开打疫苗后不久，研究人员就注意到，有COVID-19感染史的人对疫苗的反应很特别。“我们看到了非常高的抗体水平，超过了两针疫苗可以提供的保护力。”宾夕法尼亚大学的免疫学家Rishi Goel说。Goel所在的团队正在研究超级免疫——大多数科学家也叫它“混合免疫”（hybrid immunity）。
对具有混合免疫的人群开展的初步研究发现，相比从未感染过新冠病毒的人来说，这些人的血清（血液中含抗体的部分）更擅于中和能免疫逃逸的变异株——像是南非发现的Beta变异株，以及其他冠状病毒[2]。之前并不清楚这单纯是因为他们的中和抗体水平较高，还是其他原因。
最新的研究显示，混合免疫至少有部分来自免疫系统的记忆B细胞。感染或接种疫苗后产生的大量抗体来自名为浆母细胞的短寿命细胞，当这些细胞慢慢死亡后，抗体水平也会下降。一旦浆母细胞全部消失，抗体的主要来源就成了更稀少的记忆B细胞——这类细胞通过感染或接种疫苗诱导产生。
在这种长寿命细胞中，有一些能产生比浆母细胞更高质量的抗体，洛克菲勒大学的免疫学家Michel Nussenzweig说。这是因为它们会在淋巴结这种器官中不断变化，获得突变，从而能与刺突蛋白更紧密地结合。当COVID-19康复者再次遇到新冠病毒的刺突蛋白时，这些细胞就会增殖，产生更多的强效抗体。
Goel说：“比如你打了mRNA疫苗，只要有一点抗原，这些细胞就会暴增。”这样一来，COVID-19既往感染者打第一针疫苗，与无感染史的人打第二针的效果是一样的。
强效抗体
感染和疫苗产生的记忆B细胞的差异，以及它们所产生的抗体差异，或许也能解释混合免疫为何会产生更强的免疫应答。Nussenzweig说，感染和疫苗将刺突蛋白暴露在免疫系统中的方式是截然不同的。
在一系列研究中[3，4，5]，Nussenzweig的团队（包括Hatziioannou和Bieniasz在内）对感染者和疫苗接种者的抗体应答做了一番比较。两种应答都会产生记忆B细胞，这些B细胞又会产生不断变强的抗体，但研究人员认为感染者的程度更剧烈一些。
研究团队在受试者感染后和打完疫苗后的不同时间点分离了上百个记忆B细胞，每个都能产生一种独特抗体。自然感染产生的抗体在感染后一年内的效力和靶向的变异株范围都会持续增加；而打疫苗产生的抗体，绝大部分似乎在第二针打完几周后就不再有变化。感染后不断变化的记忆B细胞也比打疫苗产生的记忆B细胞更能抑制那些会免疫逃逸的变异株，比如Beta和Delta。
医护人员正在接种辉瑞-BioNTech的新冠疫苗。有感染史的疫苗接种者比没有感染史的接种者更少检测出COVID-19阳性 | Paula Bronstein/Getty另一项研究发现，与打mRNA疫苗相比，感染会诱导产生一个抗体池，靶向刺突蛋白的不同区域，从而均衡识别各种变异株[6]。研究团队还发现，与没有感染史的疫苗接种者相比，有混合免疫的人可以持续产生更高水平的抗体，这一时间可维持7个月。哈佛医学院免疫学家Duane Wesemann领导的研究团队报道，有混合免疫的人，其抗体水平也更稳定。
“意料之中”
许多针对混合免疫的研究对有感染史的疫苗接种者的随访时间不如对无感染史的疫苗接种者的随访时间长。研究人员认为还有一种可能是：随着时间的流逝或加强针的接种，抑或在两者共同作用下，无感染史疫苗接种者的B细胞会产生效力和覆盖范围都逐渐增加的抗体。稳定的记忆B细胞池可能需要几个月的时间来建立和成熟。
“既感染过又打过疫苗的人能产生很好的免疫应答，这一点似乎没什么可奇怪的，”圣路易斯华盛顿大学的B细胞免疫学家Ali Ellebedy说，“我们是在比较三、四个月前就出发的人和现在才出发的人。”
还有一些证据表明，打过两针疫苗但从未感染过的人也在朝这个方向追赶。Ellebedy的团队对打过mRNA疫苗的个体进行了淋巴结采样，发现有迹象表明，打完第二针的12周，疫苗产生的记忆B细胞还在突变，这些突变能让它们识别不同的冠状病毒，包括一些导致普通感冒的冠状病毒[7]。
Goel、宾大免疫学家John Wherry，以及他们的同事发现，无感染史的人在打完疫苗后的6个月，其记忆B细胞数量还在增多，中和变异株的能力也在增强[8]。抗体水平在接种后逐渐下降，但这些细胞应该能在遇到新冠病毒后产生抗体。Goel说：“实际情况是，你有一池子高质量的记忆B细胞，如果这种抗原再次出现，它们就能保护你。”
加强针的好处
第三针疫苗或许能让无感染史的人获得混合免疫的效果，巴黎内克尔儿童疾病研究所的免疫学家Matthieu Mahévas说。他的团队发现，无感染史的疫苗接种者有一些记忆B细胞在接种后两个月还能识别Beta和Delta[9]。Mahévas说：“如果你升级这个细胞池，不难想象，你就能产生针对各种变异株的强效中和抗体。”
延长接种间隔或许也能模拟混合免疫的一些效果。2021年，在疫苗供应短缺和病例数激增的情况下，加拿大魁北克省的官员建议第一针和第二针之间间隔16周（后来缩短到8周）。
加拿大蒙特利尔大学的病毒学家Andrés Finzi联合领导的一个团队发现，按这个间隔接种疫苗的人，其新冠病毒抗体水平与那些有混合免疫的人群类似[10]。这些抗体可以中和新冠病毒的各种变异株，还能中和2002-2004年的SARS病毒。Finzi说：“我们几乎可以让没感染过的人，与既感染过又打过疫苗的人达到同一水平，这也是我们的金标准。”
研究人员认为，了解混合免疫背后的机制，是模仿其效果的关键。最新研究主要关注B细胞产生的抗体应答，而T细胞对疫苗和感染的应答机制可能完全不同。自然感染还能诱导机体对刺突蛋白（大部分疫苗的靶标）以外的病毒蛋白产生应答。Nussenzweig想知道自然感染的其他特性是否也起到了举足轻重的作用。感染期间，数以亿计的病毒颗粒会充满气道，遇到定期会抵达附近淋巴结（B细胞成熟的地方）的免疫细胞。一些人在康复数月后，肠道里仍然黏附着病毒蛋白，这种持续存在的病毒也可能训练了B细胞对新冠病毒的响应。
研究人员认为，了解混合免疫对真实世界的影响也很重要。卡塔尔的一项研究显示，感染后接种辉瑞-BioNTech mRNA疫苗的人比没有感染史的接种者更少检测出COVID-19阳性[11]。混合免疫还可能是整个南美病例数下降的原因，巴西奥斯瓦尔多·克鲁斯研究所的病毒学家Gonzalo Bello Bentancor说。许多南美国家在疫情早期的感染率很高，但现在大部分人口已经完成了疫苗接种。Bello Bentancor说，混合免疫也许比疫苗接种获得的免疫更能阻断病毒传播。
随着Delta变异株带来的突破感染不断增多，包括Nussenzweig在内的研究人员还想研究打完疫苗后再感染的人——而不是打疫苗前感染的人——的免疫应答。对流感病毒的初次暴露会影响日后对病毒暴露和疫苗接种的应答——这种现象被称为初始抗原效应（original antigenic sin）——研究人员想知道新冠病毒是否也存在这种情况。
研究混合免疫的研究人员强调，无论有多少潜在好处，感染新冠病毒的风险提醒我们感染能免则免。Finzi说：“我们不是在叫大家先感染再打疫苗，这样就能获得很好的免疫应答，因为有些人感染后根本康复不了。”
