实验制成的混合鱼。（图片来源：Michael Rosnach， Keel Yong Lee， Sung-Jin Park， Kevin Kit Parker）
在一汪清澈的水中，一条晶莹剔透的鱼正欢快地摆动着尾巴向前游动。它的动作看起来似乎不太协调，定睛一看，它的外表也和一般的鱼不同，好像过于粗犷了些。
撰文"李诗源
审校|二七
如果在显微镜下看一眼，你便能揭开这条鱼的“真面目”。其实这只是科学家造出来的一条鱼，它的“零件”不过是一些纸板、明胶、塑料，还有你想不到的成分——人的心肌组织。这样一部听上去颇有科幻气息的作品，在最近登上了《科学》（Science）杂志。
自动的液泵
我们的心脏由厚实有力的心肌包裹形成。在人的一生中，在你不经意流逝的分分秒秒中，心脏总计要跳动二三十亿次，你既不需要也不能够控制它的每一次跳动。和随意支配的骨骼肌不同，心脏有着自动的节律性（automaticity）。
心脏这种天然、自动的液泵，引起了科学家的关注。这种泵推动血液形成循环的回路，是生命的动力之源。在自然界中，除了在生物体内，生物整体也可以被视为液泵，例如我们熟悉的鱼。在某种意义上，鱼游泳时本身也是一台强有力的泵。通过协调而有力的肌肉收缩和水的反作用力，鱼将储存在体内的能量转化为身体前进的动能，这种过程与泵的工作机制异曲同工。
在机械化的人类文明中，泵则是一种重要的动力装置。人们为了制造具有复杂功能的机械费尽周折，复刻如生物体般精密、复杂、协调的系统更是难如登天。那么为什么不转换思路，用现有的天然材料来尝试呢？来自哈佛大学的一群科学家便受到了斑马鱼的启发：既然都是泵，能不能利用心脏这种自动的泵，做出一条能自己游的鱼？
纸板和心肌糊出来的鱼
科学家模仿斑马鱼的形态和游动动作，设计了包含5层结构的生物混合（biohybrid）鱼。鱼的身体最中央是一层柔性的明胶，左右两侧各夹了一层硬纸板，就像三明治一样。而在左右的纸板外侧、靠近尾部的位置，则分别织上了一层心肌组织，由人的干细胞分化而来。最后，为了保持平衡、调整浮力和减小阻力，鱼的背侧横插了一片塑料的浮鳍，类似机翼。
混合鱼结构示意。从左到右分别为肌肉、纸板、明胶、纸板和肌肉，背侧还插入了一片塑料鳍。（图片来源：Michael Rosnach， Keel Yong Lee， Sung-Jin Park， Kevin Kit Parker）
最终，每条“成品鱼”体长只有14毫米，体重只有25毫克。整条鱼的核心部分，则是那总重只有0.36毫克的心肌组织，包含大约73 000个活的心肌细胞。
在这里不得不提到心肌可能存在的一大特性。此前科学家猜想，心脏内存在调控心肌收缩的反馈通路，当心肌组织被拉伸时，其中机械敏感（mechanosensitive）的离子通道蛋白被激活，从而改变组织的电生理特性、引发收缩。
除了这种反馈机制外，在设计混合鱼的时候，科学家还受到了另一类动物的启发——昆虫。昆虫的胸部具有两组相互垂直的肌肉，这两组肌肉收缩时会导致翅膀向相反的方向扇动，也就意味着它们是一组拮抗（antagonistic）肌。当其中一组肌肉收缩时，另一组肌肉被拉伸，这种刺激会反过来使之收缩，从而产生持续的交替收缩。
昆虫肌肉异步收缩的示意。A：走向与前后体轴一致和垂直的两组肌肉；B：肌肉拉伸可以引发一组拮抗肌交替收缩，产生持续的循环。（图片来源：原论文补充材料）
这听上去是不是很像心肌的特征？科学家认为，采用了类似的双层肌肉设计的混合鱼，在身体一侧的肌肉收缩时，另一侧的肌肉便会被拉伸、引发收缩，形成类似的闭环回路。经过实测，这种混合鱼上的心肌组织可以自发收缩并形成持续的回路，让它们能够自己游起来，尾巴平均每秒能左右摆动差不多2个来回。
混合鱼可以自发交替收缩两侧的肌肉，有节奏地游动。视频为0.2倍速，每一小格的边长为1厘米。（来源：原论文补充材料）
加上起搏器
在真实的心脏中，有一小部分位于窦房结、房室结等结构内的细胞充当了“起搏器”，可以自发产生电信号，促使心肌收缩。在实验中，科学家也尝试着给这些鱼加上了类似的起搏结构。他们把另外一小丛心肌细胞也加到了混合鱼的身体上，做成一个起搏节点——“G节点”（G-node）。
实验发现，G节点可以成功发送起搏信号，增强其他心肌细胞的收缩。混合鱼在装载上G节点后，摆尾的频率明显提高，平均每秒能左右摆动接近3个来回。
最终，这些混合鱼表现出了非常优秀的游泳能力。它们当中，游动最快的速度达到了15毫米/秒，相当于每秒前进距离超过身体的长度。相比之下，以前制造出的一些类似的生物混合体，游动的速度只有这些鱼的1/27到1/5。
自发游动速度最快的混合鱼，摆尾频率达到3.7赫兹。视频为1倍速，每一小格的边长为1厘米。（来源：原论文补充材料）
这些混合鱼的游动能力，一定程度上还达到甚至超过了自然界中一些体型相当的鱼。虽然像幼体斑马鱼等鱼类的绝对游动速度比混合鱼快得多，但这些“天然鱼”肌肉质量可占体重的80%，而混合鱼的这个比值只有1.4%，肌肉少得可怜。如果按单位质量肌肉的游动速度来比较，混合鱼的速度可以超出天然鱼70~150倍，颇有“四两拨千斤”的风范。
而且，这些看似简陋的混合鱼实则非常耐久，其中维持自发游动时间最长的坚持了108天，相当于尾巴摆动了3800万次，而且在此期间其肌肉收缩幅度、最大游速、肌肉收缩的协调性都基本保持不变。而在以往关于生物混合体的研究中，那些“前辈”通常只能撑过1周至1个月左右。
用光照控制鱼
你可能会觉得，这些混合鱼虽然看上去很厉害，但是只能自发游动而不听指挥，似乎也很难派上用场。其实不然，科学家已经留了后手。他们在鱼左右两侧的心肌细胞中，分别插入了两种不同的感光蛋白的DNA序列，使左右侧的细胞分别可以表达出对红光和蓝光敏感的蛋白质。这些感光蛋白在接受特定波长的光照射后便会激活，将光信号转化为细胞的电信号，促使肌肉收缩。
也就是说，如果用特定波长的红光和蓝光交替照射，混合鱼的左右两侧肌肉组织便会交替收缩。这种光照的信号可以盖过自发收缩的信号，使操作者可以从心肌组织手上接过对鱼的控制权。通过这种光遗传学（optogenetics）技术，科学家就可以精准地操控细胞的活动和行为。
在施加交替变化的红-蓝光刺激后，混合鱼的肌肉收缩变得与光照变化同步。（来源：原论文补充材料）
而如果用其中一种光持续照射，混合鱼的肌肉就会停止收缩，让鱼停下来；撤去光源或者碰一下混合鱼（机械刺激），又可以让鱼重新动起来。
上：单色光持续照射会使混合鱼停止运动，撤去光照后恢复运动；下：在单色光持续照射的情况下，施加外部机械刺激可以使鱼恢复运动。（来源：原论文补充材料）
生物机械要来了？
从这项研究看来，生物和机械的混合体似乎大有可为。不过，这次科学家做出来的鱼还只是非常简陋的雏形（从它们的外形也能看出来），距离功能强大的装置还有很远。对于科学家来说，这项工作只不过是为开发更强大的自动化系统铺上了又一块奠基石。
他们同样在乎的，还有对心肌细胞本身的生理特性和工作机制的探究。如果说生物混合鱼略带些科幻色彩，那么研究清楚我们最重要的器官之一——心脏，进而用心肌细胞做出复杂的人工心脏，则是真切的济世救民情怀。毕竟，有许多无助的先天心脏畸形患者在等待一颗健康的心脏，而器官移植的缺口一直有如深壑，人工心脏将会成为患者的一根救命稻草。
但要复现心脏这种复杂系统的物理特性和功能，做出一颗完好、可以跳动十亿次，而且还可以自行修复细胞的人工心脏，并不是一件近在眼前的事。这项研究的通讯作者凯文·基特·帕克（Kevin Kit Parker）打趣道：“我们可以用橡皮泥做出模型心脏，但这并不意味着我们可以做出一个心脏。”尽管如此，既然心肌和“鱼”的巧妙结合已经给我们带来了惊喜，又何妨期待这个领域和孜孜不倦、脑洞大开的科学家们，继续刷新我们的认知？
“挑战是艰巨的。但这也正是我们为之奋斗的目标。”帕克坚定地说道。
论文链接：
http://www.science.org/doi/10.1126/science.abh0474
参考链接：
https：//www.eurekalert.org/news-releases/942508
https：//www.eurekalert.org/news-releases/942778
https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572070/
https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557664/
https：//www.britannica.com/science/optogenetics
https：//bme.gatech.edu/bme/news/researchers-create-biohybrid-fish-powered-human-heart-cells
