理智的人适应世界，不理智的人改变世界，而历史往往是后一种人创造的。
作者丨吴中雪
编辑丨信 陵
图源丨图虫创意
2002年，蜜月旅行中的美国大药厂高管John Maraganore收到了一份offer，邀请他担任一家生物技术初创公司Alnylam的CEO。
Alnylam位于波士顿郊区，当时只有几位员工，账上资金只有几百美元，专注于一项叫RNAi的生物技术。Maraganore被这项新技术迷住了，选择加入，赌一把。
RNAi（或者RNA干扰技术）是通过一定机制，在致病基因引发疾病之前，让它们陷入“沉默”。这项技术是1998年两位美国科学家 Andrew Fire和Craig Mello首次的，两人借此在2006年获诺贝尔生理学/医学奖。
RNAi技术的发现让全球科学家兴奋不已，因为这预示着一种全新的药物类别或将出现。Maraganore的兴奋点就在于此。
此后19年，Maraganore带领Alnylam经历一系列至暗时刻，克服技术、专利等重重难关，最终把RNAi技术从科研成果落地为真正的治病药物。
而Alnylam，这个名字寓意“猎户座中最耀眼的蓝巨星”的公司，如今已演进为全球最大的RNAi公司，手握5款获批的药物，在全球20多个国家有1600多名员工，市值约160亿美元。
猎户座腰带（中间那颗明亮的恒星即为Alnilam） 图源：Davide De Martin &； the ESA/ESO/NASA Photoshop FITS Liberator 摄于2005年值得一提的是，凭借新冠疫苗爆火的Moderna和BioNTech，实际上与Alnylam同属于RNA核酸药物赛道，而后者才是这个行业的鼻祖。
2021年底，Maraganore结束在Alnylam的CEO生涯。今年5月，他写了一篇长文回顾了自己与Alnylam的故事。
Alnylam曾经的创始CEOJohn Maraganore博士（左） 和现任CEOYvonne Greenstreet博士（右）最重要的四个决定
1、专利买断
在生物技术行业，尤其是新兴治疗领域，拥有强大的知识产权非常重要。Maraganore深知这一点。
上任第一天，Maraganore就跑到了慕尼黑，希望与Max Plank研究所达成Tuschl I和II专利族的许可协议，这也是RNAi领域最核心的两大专利族。其中Tuschl I由四家学术机构共同拥有；Tuschl II专利族由Max Plank研究所独有。
2002年底，参与Tuschl I专利家族发现的四所机构中的三所同意将Tuschl I独家许可给Alnylam，其中的一家则选择将Tuschl I的独占许可授权给了Sirna，后者是Alnylam的直接竞争对手。庆幸的是Alnylam获得了Max Plank研究所关于Tuschl II专利族的独家授权。
然而，为了争夺主导权，围绕着Tuschl I和II专利族，Alnylam和Sirna两家公司进行了长达12年的专利争夺战。直至2014年Alnylam以1.75亿美元完成对Sirna的收购，Tuschl专利争夺才告一段落。
2、克服递送难题
对于RNA疗法来说，把药物递送到相应的靶器官一直是行业的最大挑战之一。
主要原因：一是由于核酸的磷酸骨架带有负电荷，难以直接穿越细胞膜进入细胞内部发挥作用；二是RNA极容易被RNA酶分解，必须在在载体中加以保护。
Alnylam采用了多管齐下的策略，包括偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料等多种递送方式。Maraganore透露仅递送研发这一项就占了公司前期研发投入的80%，花了10年时间，评估几十种靶向一系列组织的外部来源的递送系统，但结果几乎都令人失望。
2012年，Alnylam与Arbutus达成合作，获得了后者的脂质纳米颗粒技术（LNP）的授权许可协议，Alnylam使用该技术来传递其首个RNAi治疗药物patisiran，保护核酸分子免于降解，并帮助清除通过细胞膜的通道。
Patisiran的作用机理 图源：Alnylam官方网站与此同时，Alnylam也着手开发其他递送技术。2012年，公司成功研发出了GalNAc共轭RNA递送技术，并申请了专利，这一技术可摆脱对纳米脂质体的依赖。而且GalNAc技术允许皮下给药，而不是像patisiran的静脉输注，相对LNP，活性也会更好。
Maraganore写到，“征服递送问题奠定了Alnylam成功的基础，这是将诺奖成果的科学转化为医学的关键技术突破。解决方案从来都不是“直线”，无论是在科学领域还是在商业领域，关键是坚持不懈、遵循科学、营造创新环境，大胆冒险尝试。”
3、保持理性热情
在 Alnylam 努力解决递送问题的十年中，外界对RNAi领域的热度快速激增，而后又以同样快的速度快速蒸发。
事实上，RNAi作为一种潜在的颠覆性的技术，在2003年前后开始引发关注，并随着2006年RNAi技术斩获当年的诺贝尔奖，行业热情达到了高潮。资本纷纷进入，大型制药公司也认为不能错过这个机会。
2002年，Alnylam顺势完成了A轮和B轮共计1，750万美元融资；2003年完成与Ribopharma合并后的C轮2，460万美元融资，2004年公司IPO。
与此同时，RNAi与大药企的合作也开展的如火如荼。2003年，Alnylam与默克达成了第一笔交易，获得了750万美元的预付款。而后又与诺华达成合作，预付款是5680万美元。
2006 年，默克以11亿美元收购了Alnylam的竞争对手 Sirna Therapeutics；2007 年，Alnyam与罗氏达成合作，获得了3.31亿美元的预付款……
彼时RNAi技术看起来势不可挡，数十亿美元砸向这个赛道。
然而，从2010年下半年开始，RNAi技术陷入低迷。一个显而易见的问题是，虽然通过 RNAi 机制起作用的药物确实可以让基因沉默，但问题是很难将这些药物输送到靶向细胞。
诺华、罗氏、辉瑞、雅培等制药巨头纷纷关停或搁置RNAi 的研发工作。外界对RNAi的看法发生率急剧恶化，2011年初纽约时报发表了一篇题为《RNAi的狂热已经冷却》的文章，可以说是当时RNAi现状最好的描述。
随着大药企的退出，资本市场环境的恶化，Alnylam股价暴跌至每股6美元。为了活下去，Maraganore不得不削减开支，2010年公司削减了30%的员工，2012年再次裁员1/3。
庆幸的是，由于此前的授权和融资，Alnylam账上还积累了3亿多美元的现金。
4、勇于设立目标
就在RNAi行业遭受重创时，Maraganore做了一个决定，将重心从平台转移到管线，因为要恢复对RNAi信心的唯一方法，就是拿出无懈可击的人体临床POC（概念验证）结果。
2011年1月，Maraganore宣布了新战略，即“Alnylam 5×15”计划，承诺在2015年底前将5个RNAi治疗药物推进到临床阶段。
然而，团队表示反对，因为当时只有一个肝靶向项目正在开发中（ALN-TTR01），并且手头没有拿到任何人体POC数据，他们建议“2×15”或“3×15”可能更适合作为容易实现的公开目标。
Maraganore不同意，认为减少目标数量既不会激励我们的股东、也不会激励团队。所以，仍旧坚定推行计划。
2011年秋天，Alnylam研究的第一个重要结果出炉，在ALN-TTR01的一期临床中，患者50-03表现出明显的TTR敲除，这一结果首次证明了在人体上RNAi的作用，无疑对于Alnylam来说，这是一个里程碑意义的时刻。同时这也预示着RNAi药物一系列显著临床转化成果的开始。
值得一提的是，到2015年末，Alnylam成功将8个项目推进临床研发，远超此前设定的5个项目的目标。
此后Alnylam又推出“Alnylam 2020”、“P5×25”等五年计划，公司也由一个生物技术公司，逐步往成熟的商业化公司迈进。
Maraganore认为，五年计划的美妙之处让员工将它们作为战斗口号，有助于减少战略怀疑和胡乱猜测，让团队更加和谐，并理解为什么这些目标对公司以及将药物带给患者的最终使命如此重要。
2018年8月，FDA批准了Alnylam 研发的RNAi药物Onpattro （通用名patisiran），这是FDA批准的首款RNAi药物，也是RNAi治疗领域的重大里程碑。
截至目前，Alnylam已经有5款获批RNAi药物，RNAi疗法如今也再次成为兵家必争之地。
最重要的三个启示
从科学家到CEO，Maraganore的经历告诉我们什么？
1、敢于冒险
Maraganore似乎从小就不害怕冒险。
1962年，他出生在芝加哥，父母是希腊移民，父亲是病理学家。跟大多数父母一样，Maraganore的父母认为医生比较稳定，将来可以一起开诊所，但Maraganore有自己的想法。他在拿到芝加哥大学的生物化学博士学位后，选择进入biogen从事科学研究。
他选择去领导前途未卜的Alnylam也是一个大胆的决定。因为他本可以留在老牌制药公司过安稳日子。
而这一点也体现在2010年把研究重心调整到人体临床POC研发上。如果没有那次冒险，Alnylam的故事可能已经提前结束了。
2、不想做的硬着头皮也要做
在Biogen的时候，Maraganore是一位科学家，负责一款叫比伐卢定的药物研发，而该药有望成为Biogen的第一个商业化药物。然而由于试验结果差强人意，Biogen决定把该药授权给其他人。
公司把这个艰巨的任务交给了Maraganore，希望他为比伐卢定找个买家。而这一决定也成为了Maraganore职业生涯的转折点。
起初，Maraganore非常不情愿做这个事情，他认为自己没接受过商业培训，很难作出正确的判断。但是，如果他想留在Biogen，他别无选择。
不过后来证明，他低估了自己的商业天分。
起初的两年，Maraganore跑遍了几乎所有制药公司，没人感兴趣，大家的疑问是：好东西为什么不自己留着？。不过最最终，Maraganore成功以3000万美元的预付款和特许权费用把比伐卢定卖给了两位风险投资家。
2000年比伐卢定获得了FDA批准，并在日后成为年销售额最高达5亿美元的药品。
回忆这段故事，Maraganore表示，“就像职业发展中的许多事情一样，有时你必须做一些你不满意或不想做的事情，才能真正学到有助于塑造你未来的新东西。”
也因此，Maraganore慢慢由一个“书呆子科学家”成长为出色的商业领袖。其擅长的BD能力也帮助Alnylam在资本寒冬来临之前，为公司保留了足够的现金。
3、坚持坚持再坚持
领导Alnylam19年的时间里，有很多黑暗乃至濒临死亡的时刻。即便在2010年左右，很多人认为RNAi进入了冬天，但Maraganore坚持认为是行业的春天。
最艰难的一次是反而是2016 年。当时，Alnylam的ENDEAVOR试验出现了问题，不得不停止研究。消息公告后，Alnylam市值当天蒸发70亿美元，投资者担心更广泛的平台安全问题，波及整个Alnylam产品管线，甚至整个RNAi领域。
这对Alnylam来说是非常大的考验，好在Maraganore和团队顶住了压力，这才有了2018年第一款RNAi药物的获批，及RNAi疗法的实际验证。
如今，Maraganore和Alnylam早已成为RNAi的代名词，业内人士甚至称他们的故事为“RNAi版本的基因泰克”。
“杀不死你的终将会使你变得更强大。”Maraganore从一开始就清楚地知道将一种疗法从零开始开发到推向市场是多么困难，这是一场马拉松，需要大量的毅力，坐很多年冷板凳，在黎明到来之前，除了坚持别无他法。
主要参考资料：
1、https：//www.nature.com/articles/s41587-022-01304-3
2、https：//mp.weixin.qq.com/s/5Pm6V9toU6sRQV7PtZaBrg
3、https：//www.nytimes.com/2011/02/08/science/08rna.html
4、https：//xueqiu.com/8259679003/197810395
5、https：//xconomy.com/boston/2014/09/07/john-maraganore-from-prototypical-geek-to-canny-alnylam-chief/
6、https：//zhuanlan.zhihu.com/p/41890063
