王月丹
近日，云南省肿瘤医院及昆明医科大学附属第三医院在《干细胞与发育》发表致编辑的信中，报道了世界上第一例因为应用干细胞治疗2型糖尿病而发生未成熟畸胎瘤（一种罕见的恶性生殖细胞肿瘤）的病例。
干细胞治疗糖尿病，为什么患者会得恶性肿瘤？很多人都心生疑问。
干细胞治疗还安全吗？
一位49岁的男性患者，为治疗长达17年、每天需注射20IU胰岛素的糖尿病，于2020年6月在北京一家医疗机构接受了iPS（诱导性多能干细胞）来源的干细胞治疗。
两个月之后，患者的血糖和胰岛素水平不仅没有得到任何改善，左上臂还出现了一个肿块，并且在之前干细胞注射部位回流的腋窝淋巴结也发生了肿大。
经手术切除后，其病理诊断为未成熟畸胎瘤，进一步检查发现，患者颈部和锁骨下淋巴结有肿瘤的转移。经过两轮化疗之后，肿瘤仍然存在。患者之后又接受了25次50Gy的放射治疗和四轮化疗，病情才得到稳定控制。
病人应用干细胞治疗糖尿病未果，却因此发生恶性肿瘤，这听起来有些不可思议、得不偿失。可为什么会这样？干细胞治疗还安全吗？人们不禁产生这样的疑问。
干细胞治疗，简单说就是将干细胞注入人体内，修复受损的组织细胞，对疾病进行治疗的方法。
干细胞是指尚未成熟分化、具有成为各种组织器官细胞潜在功能并可以保持自身数量稳定的细胞。干细胞也被称为“万能细胞”，能够自我复制和分化成为多种功能不同的组织细胞，为很多患者带来新的希望。
三位科学家因它得诺奖
1956年，美国医生爱德华·唐纳尔·托马斯首先在两名同卵双胞胎之间进行了世界第一例骨髓干细胞移植，以治疗其中一位白血病患者。这也标志着人类干细胞治疗的首次应用。
目前，骨髓造血干细胞移植疗法已经成为白血病、再生障碍性贫血等血液系统疾病的有效治疗方法。
1981年，英国遗传学家马丁·埃文斯从小鼠体内分离成功得到了胚胎干细胞。2004年，Le Blanc 等报道了首例成功应用半相合异基因间充质干细胞移植治疗移植物抗宿主病的病例，从而使干细胞治疗进入新时代。
2006年，日本科学家山中伸弥将OCT3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这4个基因转入到成纤维细胞中，使之转变为能够分化成各种组织细胞的多能干细胞，这就是著名的诱导性多能干细胞（iPS）。iPS可以摆脱人体胚胎干细胞制备的伦理问题，因此成为目前最受关注的一种人类干细胞来源。
为表彰这些科学家对于干细胞的贡献，1990年、2007年和2012年，托马斯、埃文斯和山中伸弥都先后获得诺贝尔生理学或医学奖。
干细胞治疗是与人类基因组计划同等重要的科学进步和成就，已经在世界各国进行了大量的研究和应用。干细胞治疗疾病谱已经从单一的血液系统疾病，扩大到了糖尿病、帕金森病、心梗、关节损伤、肾脏疾病、自身免疫性疾病，甚至新冠病毒感染等感染性疾病的治疗。
据推测，目前干细胞治疗应用最多的领域是肿瘤，市场规模达到277亿美元，其次为糖尿病，市场规模达200亿美元。
我国也高度重视干细胞的研究。截至2021年10月，我国经国家卫生健康委员会备案的干细胞临床研究机构数量已经达到133个。根据很多科学家的预测，未来干细胞应用将远远超过疾病治疗的领域，会成为人类抗击衰老、延长生命、提高生活质量等的选择。
但是，治疗糖尿病这种普通疾病却出现恶性肿瘤，使得干细胞治疗的安全性遭到质疑。
这起事件会不会让我国的干细胞治疗陷入停滞状态？有没有必要为此叫停干细胞治疗的研究和应用呢？
答案显然是否定的。
因为干细胞治疗是人类治疗疾病和改善健康状态的需要，是人类享受健康生活的必然选择。在世界范围内，其已有了广泛的研究和应用，并在不断地发展并取得新的成果。
如何应对治疗中的安全性问题
我们该如何应对并解决干细胞治疗中的安全性问题呢？
首先，应该对干细胞治疗进行分级和分类管理。根据干细胞治疗的发展史，干细胞治疗可以分为造血干细胞移植、天然干细胞治疗和iPS疗法三大类。
其中，造血干细胞移植已在临床上广泛应用了几十年，其安全性和有效性都已获得验证，成为常规的临床治疗技术，因此对其监管完全可以按照医疗技术进行管理。在实践中，我国的监管部门也是这样操作的，在具体的干细胞治疗管理办法中，都没有纳入造血干细胞移植治疗。
对于天然来源的干细胞疗法来说，一般使用的干细胞性质比较稳定，发生潜在的致癌风险较低，而且已经有了比较广泛的研究和一定的应用，可以保证安全性，属于低风险的干细胞治疗，可以在监管部门的指导下进行应用。
而iPS需要应用基因转染或化学诱导的方法，对细胞进行重编程，存在比较高的细胞恶变风险。例如，在前面提到的病人肿瘤组织中就检测出了ABCB4等16个基因的突变。因此，对于iPS这类涉及细胞重编程或基因编辑的干细胞疗法，应该列入潜在致癌高风险的干细胞疗法进行严格监管，同时加强对细胞治疗产品的质量控制并对应用后的病人进行健康监测。
其次，要恢复人类干细胞治疗的医学属性。凡是应用干细胞治疗人类疾病或改善人类的健康状态，都属于医疗服务范畴，关乎病人的健康和生命，必须要强调其医学属性。
目前，很多从事干细胞制备和研究的技术人员并没有医学研究的学科学位，也没有临床医学的专业学位，缺乏从事医学研究工作所必需的医学知识和医学技能训练，无法保证执行干细胞治疗这种医疗行为的安全性和有效性。
另外，在实际工作中进行干细胞治疗时，存在无处方治疗的情况，这不利于《医师法》的贯彻执行，也为患者的健康和生命安全埋下了隐患。
此外，还要加强干细胞疗法及其实施机构与人员的审批、备案和准入工作。
实际上，在我国除了已经在有关部门备案或得到监管部门批准进行临床试验研究的干细胞治疗项目之外，还存在一些以医疗美容或身体保健为名而实施干细胞治疗的机构和人员。这严重干扰了干细胞治疗安全、有效、规范和有序的开展，导致一些干细胞治疗行为、机构及从业人员，脱离了监管部门的视线，不仅无法保证干细胞治疗符合相关的安全和治疗规范，也无法对治疗过程中发生不良反应进行监测、统计和预警。
在一些进行干细胞治疗的机构中，部分从业人员甚至连基本的健康证也没有。为了解决这一问题，应该尽快对从事干细胞治疗的机构进行逐一核查，对符合条件的机构进行备案，并纳入规范化管理体系严格管理；对于不符合条件的机构，要严禁其开展干细胞治疗。
对于现有从事人体干细胞治疗研究与应用的人员，应该加强医学资质审核和医学培训，全面保障干细胞治疗安全、有效地开展。
从2015年到2018年，我国已经在干细胞领域投入了超过20亿元的中央财政经费。干细胞治疗不仅是我国科技发展支持的领域，也是现代生物医学研究与应用中进展最快的领域之一，是我国科技核心创新生产力的重要组成部分。截至2018年10月，我国在干细胞研究领域的专利数量已超过1500件。
因此，治疗糖尿病未果而发生恶性肿瘤这一事件，再次为我国干细胞治疗安全性管理敲响了警钟，也为推动我国干细胞治疗的规范化监管、促进干细胞治疗及其研究带来了新机遇。
（作者系北京大学基础医学院免疫学系教授）
