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本报讯（记者王昊昊 通讯员郭纪锋）近日，中南大学湘雅医院神经内科博士潘永诚、教授唐北沙和美国埃默里大学医学院教授金鹏合作，在《科学进展》在线发表了关于神经元核内包涵体病（NIID）的原创性研究成果。该研究构建了国际上首个NIID转基因小鼠模型和来源于NIID患者的人神经祖细胞（hNPCs）模型，并解析了异常选择性剪接在NIID发病中的作用。
NIID是一种罕见的神经退行性疾病，临床表现异质性大，病理上以广泛存在于中枢、周围神经系统及外周组织细胞中核内嗜酸性包涵体为主要特征，临床表现为痴呆、肌无力等，还可见帕金森样症状、小脑共济失调、震颤等运动障碍，以及发作性的意识障碍、感觉障碍等症状。
2019年，湘雅医院曾率先在国际上报道了NIID的致病基因——NOTCH2NLC基因，其GGC重复异常扩展突变（简称GGC重复）与NIID相关，并提出“NOTCH2NLC基因相关疾病”概念，成果发表于《美国人类遗传学》。2020年，该院又发现NOTCH2NLC基因突变与原发性震颤相关，并开展了表型-基因型关联研究，发现GGC重复次数、GGC重复组成与疾病表型的相关性，相关成果发表于《大脑》。
该项研究中，团队用上述模型首次报告携带GGC重复的NOTCH2NLC基因通过经典翻译或核糖体框移等方式，翻译产生多聚甘氨酸、多聚丙氨酸和多聚精氨酸等毒性蛋白，形成广泛的核内和核周聚集物，导致严重的神经损伤并引起模型小鼠运动和认知功能障碍等，精准模拟了NIID的病理和临床表型。
团队又进一步利用上述模型深入解析了选择性剪接调控因子hnRNPM功能障碍引发NIID的分子机制，为NIID的治疗提供了潜在靶点。
论文审稿人表示，这项研究解决了该领域内一个重大需求，即开发了一种全新的稳定遗传、表达可控、能够精准模拟患者表型的动物模型；作者通过细致的研究工作，从一个全新的视角解析了NIID的发病机制。
相关论文信息：
http://doi.org/10.1126/sciadv.add6391
