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2023年01月13日 08:45:07
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药物是怎么做出来的？
相信很多同学对这个问题都比较好奇，只有清楚这个过程，我们才会对很多CXO、生命科学企业以及药企们的业务更了解。
小分子药与分子砌块
我们平时接触到的药，绝大多数还是小分子药，典型如阿司匹林、布洛芬，之所以说他们是小分子，稍微学过点化学的同学基本能明白，可以在纸上把他们的活性成分（吃进去的药物起作用的东西）化学分子式画出来。
布洛芬的化学结构就长这个样子。
很显然，这种东西就需要合成出来，那如何合成出来呢？就是用一个个分子砌块发生化学反应然后拼接出来。
下图是布洛芬的合成路线之一，蓝色框起来的起始物就是一种分子砌块，药企真的要合成布洛芬，就会找相应的分子砌块提供商买砌块，然后根据合成路线慢慢做，不会从头到尾一点点合成。
那么问题来了，分子砌块的供应商，他们的分子砌块又从哪里来呢？
答案是，拆积木。
以布洛芬为例，我们知道像布洛芬这样的化学结构分子具备药物活性，那就要针对这种化合物进行逆向分析，归纳这个药物分子是哪个位置会和我们身体相应部位结合，从而起作用，然后拆出来相应的分子砌块。当然，这种分拆可能会拆出来很多很多，假设一个药物分子M，可以由ABCD四个砌块（或者说片段）经过反应得到，而这ABCD又各有十种衍生分子（就是在原有砌块的基础上多点东西，比如多个甲基、多个溴原子、多个羧基……这些东西在碳链或者苯环上位置不一样都是不同的衍生物），那相当于可以有10的四次方也就是一万种方式得到不同的药物分子M。
所以，像分子砌块供应商企业药石科技、毕得医药，他们平时的工作就是不断看最新的学术论文，看现在学术圈有什么新药、新靶点，然后逆向分拆，把这个可能的新药拆成不同的砌块，然后从中挑选出成本最低、效率最高的合成路线，到时候就可以兜售给客户。
下图就是某分子砌块企业仓库的图片，他们把做出的砌块分好类、标上序号，放进一个个“箱子”里，记录好这些砌块可以用来做啥，这种砌块在规定标准存储条件下是不会变质的，所以没有保质期这一说法，只要做出来了，可以放一辈子等待可能的主人。
分子砌块企业做的事情还是蛮有技术含量的，因此，毕得和药石他们的分子砌块业务毛利率都不低。下图为药石科技2022H1的毛利情况，分子砌块业务有62%左右的毛利，这还是因为后期砌块供应变多拉低了整体毛利的数据（2022H1比上一年同期减少了近7个百分点），比CDMO高，比一般的医疗器械/耗材都高。
说到这里也额外解释一下，为什么后期砌块供应多毛利会下降。
当药企进行新药研发时，在不同阶段需要的分子砌块量是不同的，在药物发现阶段，需要的砌块量最少，但是种类很多（需要去试，哪些砌块拼在一起药效果可能最好），这个阶段砌块的价格最高，因为不少可能是为了客户的需求专门定制的，砌块企业可能之前也没啥储备。
到后期，药物进展越往后，所需要的砌块量就越大，尤其商业化上市销售，需要的砌块用量都是按吨计算，这个时候，批量生产价格肯定就比较低，所以毛利也就会变低。
分子砌块企业的发展路径
分子砌块企业想要做大做强，该怎么办呢？两家标杆企业给出了两个不同的答案。
首先，分子砌块的种类肯定越多越好，如此，客户来找你采购一站式即可完成，就不需要找A、B、C三家买，麻都麻烦死了。越是新药研发的早期，药企需要用到的砌块种类就越多（需要慢慢去试），因此，一个优秀的分子砌块企业就要尽可能搞更多种类。
此外，还要尽可能快地响应客户爸爸，比如客户爸爸当天下单，最好当天就送达，毕竟药物研发是一件争分夺秒的事情。
嘿，像不像泰坦科技的商业模式？
海外最大的分子砌块供应商sigma，目前可以提供17w以上的现货砌块，毕得的发展路径就是向sigma靠拢，截至2021年底有30 万种以上的分子砌块，其中常备现货 7.33 万种，并且在全球各区域中心布局，现货供应可当天送达。
另一种发展模式就是药石科技，向下游CDMO延伸，既然客户爸爸都找你买砌块了，你能很好地搞出砌块，其实基本也能做到快速响应合成。
很多砌块本就是为客户定制的，没有人比砌块供应商更清楚这玩意儿该怎么又快又好地合成，因此，药石向下游延伸非常顺利，自己做砌块自己做CDMO，毛利也会比一般的CDMO高。
大分子药如何生产？
明白了小分子药都是如何生产、合成的，我们再来看看大分子药，大分子药咱们普通老百姓平时接触较少，价格也比较高，但它未来的增速会比小分子快很多，天花板也会比小分子高得多。
比如近期很火的PD-1、PD- L1，各种单抗、双抗、多抗，都是大分子药，或者称之为生物药。
既然名字都叫大分子，就说明分子量无比巨大，单靠合成搞不出来，只能靠微生物发酵得到，发酵的条件不同，最终得到的产物也会很不一样，因此，生物药的仿制药又被称为生物类似药，所有的类似药和原研药都难以做到100%的相似。
即便是PD-1，不同厂家生产的数据也大不相同。
药明康德、凯莱英、康龙化成这种做小分子外包的企业，描述CDMO的产能都是多少吨，而药明生物这种做大分子外包的企业，描述CDMO产能都是多少发酵罐、有多少升。
而且这种微生物发酵得到的东西非常杂，还需要纯化，所以，大分子药的生产研发难度/壁垒远比小分子药高。
在大分子药领域，当然就没有砌块这种说法了。
