"迷你人脑"的里程碑:培养皿里生长300天,和新生儿大脑有多像？

来源：学术经纬

将人类的干细胞放置在实验室培养皿中，施加特定的促生长营养物质，可以促使它们自发形成具有3D结构的“迷你人脑”。虽然肉眼看起来只是形成球状的一团细胞，但其中包含了具备突触连接的神经元，以及组成大脑皮层的其他一些细胞类型。科学家们因此称之为“人脑类器官”。事实上，类器官正在成为研究大脑发育和疾病的有力工具。

通常认为，这些从干细胞分化出来的迷你人脑反映了产前阶段的发育，也就是人脑最早、最简单的阶段。然而，最近发表在《自然》子刊Nature Neuroscience上的一项研究揭示，在培养皿中生长足够长的时间——250~300天后，迷你人脑中的细胞在基因特征上，出现了与新生儿脑细胞相同的一些关键特征。

这项研究共同通讯作者之一是斯坦福大学神经生物学家Sergiu Pasca教授，他的研究团队近十年来一直致力于利用类器官研究大脑的发育和疾病。此次他们与加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Daniel Geschwind教授合作，分析了这些体外培养的迷你人脑在长时间生长过程中发生的改变。“目前为止，还没有人在这么长的时间里对这些类器官进行培养和特征分析。”Geschwind教授说。

研究人员定期取出人脑类器官中的细胞，通过RNA测序查看基因表达，即哪些基因正在活跃地制造蛋白质。当他们将结果与来自不同年龄人脑细胞的RNA 数据库进行比较后，发现当人脑类器官长到大约9个月——与人类胚胎在体内发育的时间长度一致，其基因表达模式出现了转变，接近于刚出生的胎儿脑细胞。这些细胞的甲基化模式，也就是附着在DNA 上并影响基因活性的化学标签，也与越来越成熟的人类脑细胞相对应。

研究人员还记录了类器官中指示成熟度的其他信号，发现了更多关键性的发育变化。例如，在出生前后，一些脑细胞的NMDA受体逐渐转变，组成受体复合物的一种亚单位变多，而另一种亚单位变少，这对于神经元之间传递信号十分重要。而类器官中的细胞，也同样出现了NMDA受体亚单位组成的变化。

不过研究人员提醒说，这些发现并不意味着迷你人脑本身等同于出生后的大脑。例如，它们没有血管、免疫细胞等关键特征，细胞的电活动也与发育完成的人脑不一致。此外，这些类器官也不会像真正的人脑那样获得感觉输入。然而，“即使在实验室培养皿的非自然条件下，细胞们自己知道如何进展，这一点足以令人惊讶。”Pasca教授说。

研究人员指出，新发现将扩大类器官这一工具的应用范围，有助于我们更好地研究大脑疾病。

巨大的应用潜力引起了很多科学家的关注。例如在发育遗传学家Madeline Lancaster博士看来，过去她认为利用类器官研究精神分裂症或许很难，因为这类疾病一般认为发生于出生后的大脑，此时的神经交流已经变复杂。但是，如果能把来自患者的细胞“重编程”，使之回到原始的干细胞状态，并在大脑类器官中成熟，或许可以揭示精神分裂症背后的重要细胞差异。

事实上，科学家们也在这项研究中观察了与大脑疾病有关的一系列基因，涉及自闭症、精神分裂症、癫痫和阿尔茨海默病等，研究团队确定了这些基因在大脑类器官中的表达活性在何时上升、何时下降，以及与人类正常发育时间点的关联，从而进一步指导如何用大脑类器官建立人类疾病模型。

“我们的研究显示了人脑发育的哪些方面可以高保真建模，哪些特定的基因在体外有良好表现，模拟疾病最佳时间是什么，等等。这是一个重要的里程碑。”Geschwind教授说。