▎文章来源于医药观澜
2020年全球癌症负担数据显示，乳腺癌已超过肺癌成为全球第一大癌症。众所周知，乳腺癌是世界上女性中最常见，也是导致女性死亡最常见的癌症类型。不过，乳腺癌并非女性“专有”，对于男性而言，同样面临患上乳腺癌的风险。那么，什么样的男性更容易患上乳腺癌？男性乳腺癌患者治疗现状如何？还有哪些创新疗法值得期待？
男性与乳腺癌
公开资料显示，乳腺癌是一种始于乳房的癌症。乳房由三个主要部分组成：小叶、导管和结缔组织。其中，小叶是产生乳汁的腺体，导管可将乳汁输送到乳头，结缔组织将小叶、导管等所有组织包围并结合在一起。当乳房中的异常细胞以不受控制的方式生长和分裂，就会形成乳腺肿瘤或肿块。大多数乳腺癌始于导管或小叶，当癌细胞通过血管或淋巴管扩散到乳房外其他身体部位时，表明癌症已发生转移。
乳房是哺乳动物特有的结构。尽管男性乳房一般不发育，但存有乳腺组织，因此同样面临癌变的风险。数据显示，男性乳腺癌的发病率大约占所有乳腺癌的1%，大大低于女性乳腺癌的发病率。男女发病率悬殊背后，与男性的乳腺功能通常少于女性有关。这使得体内外致癌因素（如雌激素）等对男性乳腺的影响相对较小，因而男性患乳腺疾病和乳腺癌的风险较低。
那么，哪些男性更容易患上乳腺癌呢？据文献报道，男性乳腺癌的危险因素主要有遗传与突变、激素等。其中，BRCA基因（尤其是BRCA2基因）是乳腺癌易感基因，与乳腺癌的发生密切相关。约10%男性乳腺癌患者有遗传性基因突变倾向，部分患者有乳腺癌家族史。而各种原因引起的男性高雌激素化、雌雄激素失衡也会增加男性乳腺癌患病的风险。此外，年龄、吸烟、酗酒和长期处于高温环境、磁场或辐射等其它因素，也可能与男性乳腺癌发生有关。
尽管男性乳腺癌较少见，但在临床治疗中，男性乳腺癌却面临不少难题。一方面，男性乳腺癌在生活中易被忽视，患者在确诊时往往年龄更大，确诊时疾病更容易处于晚期，且更容易发生淋巴结转移。另一方面，由于男性乳腺癌患者少见，乳腺癌治疗的临床试验通常不会纳入男性受试者。这个普遍的做法会导致男性的治疗数据缺乏，也使得男性乳腺癌患者需要基于女性受试者参与的临床研究和数据来进行治疗。
从手术治疗到内分泌治疗
公开资料显示，早期男性乳腺癌的手术方式主要有保乳和单侧乳房全切。随着科学家的深入探索，人们逐渐认识到乳腺癌从发病起即是全身性疾病，盲目扩大切除区域并不能改善患者预后。于是，放疗、化疗及其它特有疗法逐渐登上乳腺癌治疗的历史舞台。
其中，内分泌治疗的发展为乳腺癌患者治疗带来了长足的进步。研究表明，大约60%的乳腺癌都是激素依赖型。雌激素、孕激素、生长激素等内分泌激素与乳腺癌的发生有着密切的联系。因此，科学家们可通过开发抗激素药物来抑制这类癌细胞的生长。由于内分泌治疗是通过抑制或减少相关激素分泌来达到治疗目的，因此与手术、放疗、化疗相比有更强的针对性和选择性，副作用也较轻。
1978年，首个抗雌激素药物他莫昔芬在美国获批上市，标志着乳腺癌正式进入内分泌药物治疗时代。此后40多年里，第三代芳香化酶抑制剂（Ais）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等不同内分泌治疗类药物相继登场，例如来曲唑、依西美坦、氟维司群等。
由于大多数男性乳腺癌患者激素受体（HR）为高表达阳性，内分泌治疗已成为这类患者全身治疗中的重要一环。其中，他莫昔芬已成为男性乳腺癌辅助内分泌治疗的首选药物。根据美国临床肿瘤协会（ASCO）指南，接受辅助内分泌治疗的激素受体阳性的男性乳腺癌患者应接受他莫西芬治疗，初始周期为8年。他莫西芬禁忌证患者，可以使用促性腺激素释放激素激动剂/拮抗剂联合芳香酶抑制剂。
迈入更多创新疗法的新时代
随着科技进步和医学发展，内分泌治疗之外，科学家们还开发出一系列对抗乳腺癌的靶向疗法和免疫疗法，如HER2靶向疗法、PARP抑制剂、mTOR抑制剂、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、CDK4/6抑制剂、PD-1/L1抑制剂、PI3K抑制剂、HDAC抑制剂等。
2019年4月，辉瑞（Pfizer）公司CDK4/6抑制剂爱博新（哌柏西利）的新适应症在美国获批，与芳香酶抑制剂或氟维司群联用治疗HR阳性、HER2阴性晚期或转移性男性乳腺癌患者。FDA这一批准是基于电子病历和药物上市后真实世界中男性患者使用哌柏西利的数据。CDK4/6是细胞周期的关键调节因素，CDK4/6抑制剂可以恢复细胞周期控制进而阻断肿瘤细胞增殖。目前，全球已有多款CDK4/6抑制剂获批上市，其与内分泌治疗联合使用，有望大幅延长转移性乳腺癌患者的无进展生存期。
2019年5月，美国FDA批准诺华（Novartis）公司的PI3K抑制剂Piqray（alpelisib）上市，与内分泌疗法氟维司群联用，治疗携带PIK3CA基因突变的HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者，包括绝经后女性和男性患者。大约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和产生治疗耐药性的常见原因，抑制PI3K通路有望达到抑制细胞增殖的作用。
2020年4月，Immunomedics公司宣布FDA已加速批准其抗体偶联药物Trodelvy上市，治疗经治转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，包括男性患者。TROP-2在各种人类上皮癌中高度表达，在乳腺癌等几种癌症中，TROP-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。Trodelvy是一款靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物。
此外，还有其它创新疗法也被批准用于包括男性在内的乳腺癌患者，限于篇幅，此处不再一一介绍。值得注意的是，由于男性乳腺癌的临床病例有限，大规模的前瞻性随机对照研究较为缺乏，因此国际上许多推荐的男性转移性乳腺癌治疗指南，大多借鉴绝经后女性乳腺癌的标准治疗。比如CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂作为联合内分泌治疗的一部分，已成为男性转移性乳腺癌治疗的一种合理选择。此外，靶向HER2、PD-L1、BRCA1/2基因突变和PIK3CA基因突变等的治疗药物，也被ASCO指南推荐用于晚期或转移性男性乳腺癌的治疗。
与此同时，全球还有多款具有不同作用机制在研疗法目前处于后期开发阶段，如AKT抑制剂、选择性雌激素受体降解剂（SERD）、选择性CXCR4抑制剂等。
希望这些已获批上市或者在研疗法能够在男性乳腺癌患者中取得更多积极数据，早日为这类患者带来更多治疗选择。
参考资料：
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