起了个大早，赶了个晚集。技术突击，短时间难补历史差距
文 | 郑浩
编辑 | 高翼
mRNA国产新冠疫苗再次进入大众视线。
在短短一周内，除去讨论复星医药代理BioNtech的复必泰是否能在获批之外，国家药监局扎堆批准国产mRNA新冠疫苗的临床试验批件。
2022年3月，全国各地突发疫情“倒春寒”，国内新增确诊病例和无症状感染者很快超过10万例，多地迎来比2020年武汉疫情时更严格的封控。这时，已投入研发两年但无新消息的的国产mRNA新冠疫苗领域，再次迎来多药企扎入赛道的消息。
4月3日，石药集团称其新型冠状病毒mRNA疫苗获临床许可，4月4日，康希诺生物称其开发的mRNA新冠疫苗已获临床试验批件，4月7日，云顶新耀宣布与华润医药合作加速mRNA疫苗开发和商业化。
4月上旬，国家药监局在24小时之内，一连批准了两款国产mRNA疫苗临床试验，云顶新耀license in的mRNA疫苗平台又有了新动作，种种迹象无不显示着mRNA这条新技术路线疫苗正在加速落地。
但审批临床试验，只是万里长征第一步。
Moderna和辉瑞mRNA新冠疫苗的成功，是mRNA领域几乎颗粒无收近半个世纪后的唯一成果。格列卫的研发负责人彭彬曾向深蓝观表示，上世纪七十年代，在抗癌药领域曾有大批公司扎堆研发核酸药，却因为无法解决核酸药突破人类细胞膜的问题，全部失败。
而在中国，mRNA领域的积淀更少，一直到2019年底，mRNA都是一个十分冷僻的赛道，技术上还存在很多壁垒，而海外的mRNA药企，在九死一生后，递送技术的专利方面布局已相当完善。
因此，即使在顶层加速推动和众多医药行业人士的呼吁下，国产mRNA还有序列设计和递送系统两大难题亟待解决，生产端不少环节仍依赖进口。如果成本这一块没办法做到规模化降低，那么mRNA疫苗的大规模接种，很难真正实现。
复星疫苗大棋局的中止
提起mRNA疫苗，有一个绕不开的角色，就是复星医药代理BioNtech的复必泰。
复星医药的mRNA新冠疫苗有了新进展的好消息，还停留在2021年7月，当时复星医药董事长兼CEO吴以芳在股东大会上表示，国家药监局对复星mRNA新冠疫苗“复必泰”的审定工作已经基本完成，专家评审已经通过，目前正在加紧进行行政审批阶段。
根据吴以芳当时的说法，复星医药与药监局在沟通方面很通畅，有关部门对mRNA新冠疫苗的审批也抓得很紧，并已与德国药企BioNTech提前启动生产准备工作，一旦获批，mRNA新冠疫苗马上就能供应到国内。
不过，从此以后却没有了更具体的新消息，复必泰在港澳台接种超2200万剂，但国内的获批事宜遥遥无期。最新的消息是，复星国际执行董事、联席CEO陈启宇在近日 举行的复星国际线上业绩说明会上透露，复星mRNA新冠疫苗在内地上市的审批工作仍在积极沟通中。
起了个大早，赶了个晚集。
复星医药当初在第一时间突破了BioNTech，抢在辉瑞前一步取得mRNA新冠疫苗在大中华区的代理权，但在当时，复星医药一定没想到故事是这样展开的。
在2020年3月，复星医药与BioNTech达成mRNA新冠疫苗，2020年8月，复星医药开始BNT162b1的Ⅰ期临床试验。不过，就在同年11月，工艺方面经验更丰富的辉瑞宣布BNT162b2的III期临床数据，且有效率达到90%以上。12月，美国FDA 正式批准BNT162b2紧急使用。
于是，复星医药快速调头，开始推动BNT162b2在国内的桥接试验。2020年11月13日，BNT162b2在国内的临床试验批准，在当年进博会上，吴以芳已经向媒体谈到了疫苗产能和冷链的问题，所有人都在摩拳擦掌迎接进口mRNA新冠疫苗到来。
2021年5月，复星医药与BioNTech宣布在国内成立合资公司，进行mRNA新冠疫苗的本地生产及商业化；7月，复星医药对外宣布专家评审已经通过。
不过到了8月复星医药的中报时，复星mRNA新冠疫苗的状态变成了“仍处于II期临床阶段”，转眼小一年过去，正当业内都默认获批无望时，2022年3月，上海疫情来势汹汹。
2022年3月29日，上海发布《上海市全力抗疫情助企业促发展的若干政策措施》，其中提出“支持新冠病毒疫苗和治疗药物进口”，当日，复星医药收涨7.78%，二级市场对复星mRNA新冠疫苗的获批似乎又看到了希望。
从两年前的11月算起，复必泰肯定完整地走过一个新冠疫苗的审评周期，但也许是药监局有自己的顾虑，需要复星用更多的数据去验证。但随着政府层面多次提及mRNA疫苗，新一轮的审评周期肯定会重新提上日程。
mRNA的国产化进程
一个是产业链可控，另一个是规模化带来的低成本，这使得本土mRNA疫苗必须被提上日程。
从今年4月开始，多个国产mRNA疫苗纷纷传出新动向，目前，一脚踏进mRNA新冠疫苗领域的企业有超过10个。
4月3日，石药集团称其开发的mRNA新冠疫苗已获国家药监局批准开展临床研究。
此前石药并没有任何疫苗产品报过上市或临床，但石药集团在2019年4月份成立了一家叫巨石生物的子公司，公开信息显示是一家围绕生物制品开发的企业。去年年底，巨石生物落地了一个重组蛋白医药产业园项目，石药的mRNA项目由石药中奇核酸研究院主研，生产大抵上也是基于这家子公司所在的技术平台。
4月4日，康希诺生物称其开发的mRNA新冠疫苗已获临床试验批件。
康希诺于2020年5月与与加拿大Precision NanoSystems（PNI）联合宣布利用后者的mRNA 技术平台开发 mRNA-LNP 疫苗。康希诺本身有着完整的临床测试及试验的平台，有新技术嫁接进来，落地速度也不会慢。
此前，行动最快的是沃森/艾博生物的mRNA新冠疫苗ARCoV。ARCoV在国内三期临床的现场工作基本结束，正在进行数据整理和持续血清检测。今年1月，沃森/艾博生物公布了其mRNA新冠疫苗ARCoV的Ⅰ期数据，业内普遍认为，仅从Ⅰ期临床数据来看，ARCoV转阳率低、不良反应率偏高。
不过，考虑到ARCoV是以新冠病毒RBD蛋白为抗原，中和数据略低情有可原。以RBD蛋白为抗原这一特性，还有其独特的优势：面对变异毒株，效果降低幅度较小。
除了艾博，沃森今年年初，和复旦大学生科院教授林金钟孵化的蓝鹊生物合作，宣布共同开发新的mRNA新冠疫苗。和艾博一样，蓝鹊提供idea，沃森提供后续的临床及商业化。
艾美生物的mRNA新冠疫苗LVRNA009于 2021年3月在国内获批临床。
艾美的mRNA技术平台来自于2021年6月收购来的丽凡达，后者创始人曾任Biogen高级科学家。今年1月，艾美生物公布Ⅰ期临床试验结果，该疫苗的活病毒中和抗体几何平均滴度(抗体滴度计算方式)为：成人低剂量组第56天的GMT为576.6，成人中剂量组第56天的GMT为1591.2，成人高剂量组第56天的GMT为845.7。
此外，智飞于2020年入局的深信生物，也参与新冠mRNA疫苗布局，后者的创始人李林鲜博士曾是Modenra创始人Robert Langer的学生；嘉晨西海先后和欧林生物、天境、康泰以及君实签署了mRNA疫苗研发合作协议，但目前大都还处于临床前阶段。
相比于传统药品，新冠疫苗的开发有国家药监局新冠疫苗专班牵头，审批流程效率要高得多，在这种有审批资源加持的情况下，先布局的疫苗公司有着一定的先发优势。
国内mRNA的历史短板
mRNA技术虽然历史悠久，但真正能落地到应用层面，也就是这两年的事情。而中国因为本身生物医药行业起步时间不长，对于mRNA整个产业链，和国外相比自然也有很长一段差距。
相比海外，国产mRNA疫苗企业研发创新力和人才沉淀少。西南证券一份研报指出，mRNA疫苗核心生产流程有3步，分别是mRNA的制备、LNP递送结合以及规模化生产。
而这其中，mRNA序列构建的难点核心在于找到一个最适合成药的序列。序列结构决定疫苗的质量，包括抗原蛋白结构、免疫原性及稳定性，这其中涉及大量的基因组学和结构学知识。
递送系统的难点是如何去找到最合适的可结合的LNP；与此同时，还需要满足后面可以规模化生产，是目前mRNA产能扩张的一个瓶颈。
总体来说，要面临考验的不止是技术，还有整体上中下游产业链的完备和匹配程度。
目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中，主流递送系统都是LNP系统，这个系统的专利属于Arbutus等少数几家欧美企业和机构。LNP递送系统下的mRNA药物，可以直接进行静脉注射。
也就是说，后继的mRNA新冠疫苗，如果不采取LNP系统，就要自己研发新系统。斯微生物目前采用的系统是纳米材料(Lipopolyplex,LPP)递送系统，具体的效率还需要等斯微生物疫苗的临床数据结果出来后综合研判。
虽然在本土mRNA疫苗产业链上，大家都会提各种上下游代表性的上市公司，但无论是做质粒的金斯瑞，还是做递送系统的艾博以及斯微，都只是刚刚把其中的某一个环节成熟产业化。其他生产制备环节里，大多要么还是停留在技术攻坚阶段，要么仍大量依靠进口。
mRNA技术的关键、著名的LNP递送系统专利就归于Moderna。一位疫苗公司高管接受深蓝观采访时提到：目前主流基于LNP的递送技术核心专利权都做得很扎实，后来的疫苗公司要去做很难不会侵犯别人的专利。现在但凡是要投资mRNA的，肯定都会问你的递送技术和两家头部（Modenra和BNT）公司有什么区别。
除了技术壁垒外，国内mRNA疫苗的生态环境还不完备，大部分mRNA药物研发所需原材料和设备需进口。要实现mRNA技术全产业链的突破，还需要很长时间。
而这就回到一个问题上：退一步讲，即使复星的疫苗获批，mRNA因为其苛刻储存条件和生产成本，如何在国内mRNA生产产业链不完备的情况下，应用到大规模序贯接种中去，这其中的预算，谁来出？
这些问题，大概还需要在国产mRNA借着监管和市场共同推动的过程中去一一解决。
