在我们的身体内，超过一半的细胞不是人类细胞，而是与我们共生的微生物。其中，肠道成为微生物最重要的聚集场所。数万亿个以细菌为主的微生物组成的群落，在这里塑造了我们的健康状况，而微生物群落的失衡已经被证实与多种疾病密切相关——从肠道疾病，到糖尿病、肥胖这些代谢疾病，甚至是神经系统疾病。而将微生物与多种疾病联系起来的关键，就是脑-肠轴。
越来越多的证据表明，宿主与肠道微生物相互依赖，而连接中枢神经系统与胃肠道的脑-肠轴在其中扮演着重要角色。微生物群落释放的化合物随着血液循环，通过脑-肠轴调控宿主的免疫反应、新陈代谢和大脑功能等生理功能。然而，大脑的神经元能否直接感知细菌的组分、细菌能否通过调节神经元来调控生理过程，仍是未知数。
在最新一期《科学》杂志中，来自法国巴斯德研究所等机构的科学家揭示了大脑与肠道细菌之间的神秘联系。他们在小鼠模型中发现，下丘脑神经元能直接检测肠道细菌活动的变化，并根据其变化调节食欲与体温等生理过程。这项发现证明了肠道微生物与大脑神经元之间存在直接交流，或将为糖尿病、肥胖等代谢失调提供新的治疗思路。
研究团队聚焦于核苷酸寡聚化结构域2（Nod2）受体。这种模式识别受体存在于绝大多数免疫细胞中，可以帮助免疫系统识别细菌细胞壁的片段——胞壁肽。此前的研究已经发现，编码Nod2受体的基因突变，与克罗恩病等代谢疾病，以及神经系统疾病和情绪障碍相关。但是，这些研究不足以证明大脑中的神经元活动与肠道中的细菌活动存在直接关系。
在最新论文中，研究团队使用脑成像技术，观察到小鼠大脑不同区域（尤其是下丘脑）的神经元都表达Nod2受体。进一步的实验发现，当与肠道细菌的胞壁肽接触时，神经元的电活动受到抑制。
而当Nod2在下丘脑的抑制性γ-氨基丁酸神经元中被特异性敲除，这些神经元就不再受到胞壁肽的抑制，这时大脑失去对食物摄入和体温等过程的控制能力。结果是小鼠（尤其是老年雌性个体）体重上涨，并且更容易患2型糖尿病。
由此，该研究证明了神经元可以直接感知细菌的胞壁肽，此前人们认为这个过程需要免疫细胞的参与。论文通讯作者，巴斯德研究所的Pierre-Marie Lledo博士说：“作为大脑中心，下丘脑负责调控体温、生育、饥饿与口渴等关键过程，而我们发现细菌的胞壁肽能直接作用于下丘脑，是一项令人惊奇的发现。”
这项研究说明，神经元可以检测细菌的活动，例如繁衍与死亡，从而直接判断食物摄入对于肠道平衡的影响。特定食物的过量摄入可能刺激某些细菌或病原体不成比例地增长，因此危害肠道微生物组的平衡。
胞壁肽对下丘脑神经元和代谢的影响，也让人们开始关注其对于其他大脑功能的潜在影响，并有望帮助我们理解特定大脑疾病与Nod2基因突变的关联。这项发现也为其他神经科学、免疫学与微生物学的交叉学科研究指明了方向，基于这项突破，我们可以期待，更多大脑疾病和代谢失调疾病或将迎来全新疗法。
封面图：123RF
参考资料：
[1] Ilana Gabanyi et al。， Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature。 Science（2022）DOI： 10.1126/science.abj3986
[2] Decoding a direct dialog between the gut microbiota and the brain。 Retrieved Apr。 15， 2022 from https：//medicalxpress.com/news/2022-04-decoding-dialog-gut-microbiota-brain.html
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