本报讯（记者温才妃 通讯员张弛）8月19日，西湖大学施一公团队首次报道了人源IgM同种型B细胞受体（IgM-BCR）的高分辨率三维结构，揭示了膜结合的IgM（mIgM）与Igα和Igβ异源二聚体复合物组装的分子机制，从而回答了B细胞受体（BCR）如何组装这一重要科学问题，同时为基于B细胞受体的免疫疗法提供了关键的结构基础。相关论文发表于《科学》。
B细胞也叫B淋巴细胞, 是适应性免疫系统的重要组成部分。B细胞需要抗原与BCR的结合，才能进行增殖和分化。BCR由膜结合的免疫球蛋白（mIg）和Igα/Igβ异二聚体组成。根据mIg类型的不同，BCR可以分为5种类型，此次施一公团队的研究对象正是其中的IgM型。
实验过程中，他们首先将IgM-BCR的4个组分的cDNA进行密码子优化并克隆到表达载体上，接着通过共表达内质网潴留蛋白pERp1促进IgM二硫键的形成，帮助其正确折叠。之后，在蛋白纯化时加入抗体偶联药物Polatuzumab的Fab片段，最后通过冷冻电镜解析了第一个人源IgM同种型B细胞受体复合物3.3埃的高分辨率结构。
该IgM-BCR复合物结构包含一个mIgM和一个Igα/Igβ，它们以1：1的化学计量比非共价结合。在Igβ的上方，观察到了Polatuzumab的Fab片段的电子密度，证实了Polatuzumab结合在Igβ氨基末端的柔性区域。
在IgM-BCR的胞外区域，重链的胞外域与Igα/Igβ的胞外域紧密堆叠。在近膜区域，两条重链中的一条通过连接肽（linker）穿过由Igα/Igβ包围的中空结构。在跨膜区域，mIgM和Igα/Igβ的跨膜螺旋（TM）形成一个四螺旋束，通过跨膜螺旋之间的氢键来稳定构象。
这样的结构特征暗示了mIgM和Igα/Igβ在细胞内通过共折叠的方式形成复合物。施一公团队通过体外pull-down和体内免疫共沉淀实验，验证了IgM-BCR的组分通过共折叠的方式在细胞内形成复合物的猜想，同时揭示了TM和linker在复合物组装中的重要作用。除此之外，该结构揭示了胞外域上的14个糖基化位点，并发现3个潜在的表面抗体结合位点，可能有助于疾病干预的治疗性抗体或微型蛋白质的理性设计。这些特异性结合IgM-BCR的抗体或微型蛋白质具有治疗B细胞淋巴瘤的潜力。《科学》的审稿人评价该项研究是“B细胞生物学的一大突破”。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/science.abo3923
