为什么原本应该加速超车的创新药会忽然熄火？
当时，中国已经有7000多家制药企业，数量上全球第一，制剂生产能力全球第一；从使用端看，中国每年的新发癌症病例上百万，也在全球居首位。然而，就是这样的中国，在创新药，特别是肿瘤药研发领域却是一片空白，不仅没有自主创新的药品，国外的药品在中国上市也要比周边国家和地区晚上5到7年。由于没有可以与之抗衡的产品，国外药品上市后价格也往往是全球最贵。正因此，也才有了《我不是药神》这样的故事，剧中格列宁的原型“格列卫”（伊马替尼）就是其中典型。而同一期，美国的生物技术公司（biotech）已经进入了新一轮爆发式发展阶段。回国前，鲁先平已经创办了两家生物技术公司，8年前第一次创业，成功把研究项目卖给了知名药企。“我们的想法很简单，就是要改变中国原创药产业的状况，做老百姓吃得起的中国原创药。”2018年鲁先平在国内一次行业大会上这样说。那一时期，与鲁先平有同样想法的海归科学家还有很多，其中就包括后来创办贝达药业的丁列明、张晓东、王印祥，建立百济神州的王晓东，中国乃至全球CRO（合同研发组织）龙头药明康德的创始人李革，以及后来创办信达生物的俞德超等一批“技术海归”。“这批人在国外药厂工作很多年，积累了大量的经验而且也到了职业生涯的天花板，回来创业也正好碰上国家需要，各地园区刚刚开始，也有各种人才政策吸引他们回来，后来国内投资也跟上了。”南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士回忆当时的情况时告诉虎嗅，他也正是在这一时期离开供职多年的跨国药企回国创业的。过去20年，陆续回国的海外科学家、企业家，在新药审评审批速度加快，医保目录动态调整，国家鼓励药械创新政策落地，科创板、港股18A纷纷向未盈利企业开放等共同促进下，推动了中国创新药产业的快速发展。中国首个拥有自主知识产权的小分子靶向药埃克替尼获批；中国首个“原创药”（first in class）西达本胺获批；国产PD-1陆续上市并纳入医保；泽布替尼实现了中国创新药出海零的突破；国产ADC药物以26亿美元的高价卖给国际知名生物制药公司西雅图基因……一个个里程碑事件令资本疯狂。上市公司的股价飙升，市盈率动辄上百、甚至几百上千。变故好像就发生在一夜之间。头一天人们还在欢庆“果子”即将成熟，第二天泡沫破碎、一地鸡毛。从2021年6月份以来，易方达中证创新药产业ETF指数，已经从1.05的高点降到了0.66，降幅超过37%。总体趋势曲线也从跑赢大盘逐渐被大盘甩到身后。这种情绪也影响到了一级市场。“目前创新药市场处于一个相对较冷的状态”，有创新药FA向虎嗅坦言。投资也越来越谨慎。中信证券研报显示，2022年一季度全球泛医疗健康领域投融资总额都呈现了下降趋势，其中中国投融资总金额299.97亿元，环比下降37.46%，同比下降34%左右，超过了全球降幅。在生物医药领域，据浙商证券统计，2022年4月，累计发生39例融资事件，涉及金额5.68亿元，环比下降47%。有行业人士接受贝壳社采访时预测2022年可能有1000多家生物技术公司（Biotech）会消失，2年后会有大规模倒闭潮。原白求恩医科大学副校长、同写意新药英才俱乐部创始理事长朱迅乐观估计，也认为会有20%-30%会运营不下去。以1500家biotech计算，也有三四百家左右。生物医药本是弱周期的行业，曾在重庆华邦制药担任知识产权负责人、副总经理的孟八一告诉虎嗅，在过去几十年里，全球创新药至少有3次爆炸式发展，都是在股市低迷的时候。疫情后市场通胀，理论上也是创新药第4次爆发的机遇期。为什么原本应该加速超车的创新药会忽然熄火？资本狂欢的恶果创新药研发人常说，领先半步是先驱，领先一步就可能成先烈。这意味着时机对于创新药研发来说至关重要，太早或太晚，都可能造成灾难性后果。鲁先平回国后相当长一段时间，中国创新药研发缺钱不缺技术。2001年回国不到一年，鲁先平就融到了600万美元的资金，这笔钱在当时相当于5000万元人民币，是创业的启动资金。有了这笔钱，鲁先平和多名留美归国学者在深圳成立了微芯生物。然而，这些钱相比“10年10亿美金”的新药研发投入，根本就是九牛一毛。最难的时候，微芯生物差点改行做CRO，为了应对危机他将包括自己在内的高管薪水下降了60%，还把西达本胺的海外权益卖了；做CRO的李革，也有过差点卖公司的窘境。当时融资之所以这么难，一个是因为中国的药品审评审批常年混乱、停滞。大量仿制药批文挤占资源，新药迟迟无法上市。鲁先平在接受E药经理人采访时就曾透露，西达本胺在药审中心就曾躺了4年。另一个原因，就是中国股市仍坚持盈利红线，还在烧钱的创新药企想要上市融资只能辗转到海外寻求机会。2015年转机终于出现。这一年的7月22日，原国家食品药品监督管理总局发布“史上最严的数据核查要求”，要求新药申请人自查数据，数据不真实不完整的自行撤回，否则三年内不再受理申请。这一后来被医药行业称为“722惨案”的事件，拉开了药品审评审批制度改革的序幕。新药申请积压问题开始解决，新的标准和秩序开始建立，中国临床试验也开始与国际接轨、互认。监管红利释放，金融市场随后跟进。2018年4月，港交所在主板上市规则中，新增第18A款，允许未盈利生物科技公司提交上市申请，打破了“不盈利不能上市”的桎梏。2019年底，上海证券交易所科创板提出了五套差异化上市标准，其中第五套明确提出：企业只要满足估值40亿元，“主要业务或产品需经国家有关部门批准”“市场空间大”“医药行业企业需取得至少一项一类新药二期临床试验批件”等条件，就可以申请上市。这套标准简直是为创新型的药械企业量身定制的，很快成了生物技术公司IPO的首选。公开数据显示，2021年在科创板上市的生物技术公司34家已经超过了赴港上市的24家。闸门打开，资本的大举涌入。据天风证券统计，到2021年创新药领域的融资从200多亿元激增到了千亿元以上。在2000年代初，能拿到5000万元人民币融资，已经是非常了不起的事情。到2021年初，按照行业人士所说，“天使轮就能融3亿人民币。融资不超过1亿，都不好意思说”。二级市场上，大批仍在亏损的生物医药公司，市值动辄数十亿、上百亿，君实生物、百济神州、康希诺等更是纷纷登上千亿市值巅峰。这些钱为创业者解决了融资难题，也给行业带来了巨大的危害。科创板估值不得低于40亿元的限制，让很多投资者看到了“机会”。他们用创新药来“包装”企业，使其以较高的市值上市后，再撤出，轻轻松松就可以大赚了一笔。在这个过程中，新药是否真的有价值，甚至能否获批上市，都已经不再考虑范围内。还有投资人投入5亿到10亿元，招一个“豪华团队”，装进一个项目里，孵化两三年上市，完成收割。创新药概念、人才竞争，最终变成了“资本的游戏”。“投资人把创新药当成赚钱的工具，创业者就可能成为最大的韭菜！”朱迅告诉虎嗅，一旦有问题，许多投资者，特别是大的投资者可随时撤出，真正想做事情的创业者，面临投资人、监管，以及舆论的压力，根本没有退路，往往陷入进退两难的境地。在监管、知识产权等制度尚不完善的情况下，有些产品侥幸上市了，尽管没什么市场，还是会被当作成功的投资案例。这也在一定程度上造成中国创新药市场遍地me-too、me-worse、伪创新的现状。朱迅统计了2020年中国上市的一类创新药，发现相比全球同一靶点药物上市时间平均晚了11年。可以说，就是仿制药了；扎堆获批的生物类似药，几乎成为生物仿制药了。还有一些投资者纯粹是来“摘果子”的，从不雪中送炭，只在即将成功的时候介入。在资本裹挟下，这些公司“透支了未来至少10年的发展空间”。它们“市值虽然大，实质是小公司”。所带来的繁荣也是假的。“中国有2300多个与健康相关的产业园区或孵化器，以每个园区（孵化器）有10家企业来算，全国就有23000家企业，即便是有三分之一是biotech，也有大几千家了。2021年获批新药，国内公司贡献的算下来只有39个是化药、生物药，分到每家企业、每个园区能有几个？”朱迅感慨：“这个泡沫太大了！”过剩资金挑起的人才争夺战，还将高端人才的薪酬大幅抬高。有生物医药领域猎头告诉虎嗅，首席医学官（CMO）岗位的年薪，仅现金就已经普遍达到200万到300万水平，有的可以达到500万到800万元。普通研发人员每年也至少要有两位数的涨薪。即便如此，还是有主导临床试验的医生吐槽，企业人员变动太频繁，刚熟悉流程就又换人了。这些都在无形中增加了新药研发的成本、抬高了创新药的门槛。“很多传统药企想利用自己的经营性现金流做创新药很难与利用资本市场投资者大量输血的biotech竞争。”朱迅向虎嗅总结说。回国创业多年的郑维义也向虎嗅表达了同感：“这对认真做创新药的企业冲击非常大。总池子就这么大，都挖给这些公司了，其他人就没有了。”过剩的创业项目令有限的资源捉襟见肘。据医师报报道，2018年的一次行业盛会上，北京大学肿瘤医院副院长郭军曾公开指出，全国上百家药企做PD-1，不仅临床专家不够用、入组患者都不够了。连实验用猴的价格都从几千元一只涨到了16万元，模块小鼠的价格也涨到了1万多元一只。这些都给后来创新药泡沫的破碎埋下了伏笔。技术红利期已近尾声前不久，国家药监局公布了《2021年药品审评报告》，总结了2017年以来的工作成绩：5年里批准上市的创新药一共有139个创新药。各个阶段的审批速度、等待时间都大大缩短了。据医药魔方统计，2016年到2020年进口新药在中国上市相比美国的滞后时间中位数已经降至2.7年，相比2006年至2010年的8.7年已经大幅降低。这是药品审评审批制度改革的成功。结合国家医保谈判，中国的老百姓终于能用上价格更实惠的救命药了。对于产业来说，考验却依然严峻。根据药监局的这份报告，2017年以来，创新药临床申请的受理量从483件增加到了1821件，其中1428件为本土创新；注册申请从23个增长到65个，其中绝大部分也是来自国内企业。中国国家药监局审评中心（CDE)和北京大学药学院、北京大学第一医院药学部相关专家在Nature上撰文称，中国创新药仍然处于快速跟进和渐进创新阶段。而且存在研究扎堆等问题。肿瘤是中国创新药集中度最高的领域，在首次提交临床试验申请的品种中60%以上是做肿瘤药，远超排在第二位的感染类药物（12%）。靶点集中的前五位是：EGFR、CD19、HER2、PD-L1、PD-1 。朱迅也援引统计数据向虎嗅指出，全球大分子靶点超过100个，中国的研发只集中在最热的前面12%；小分子前面100的靶点中，中国只集中研究前面40%。这不仅导致了同质化竞争，也使产业发展陷入“涸泽而渔”的境地。朱迅告诉虎嗅，在过去六七年的创业高峰期，中国创新药企已经通过fast-follow、license-in等方式，把全球近30年来卖得最好的药，都开发完了。这也意味着，中国这一波创新药红利正在接近尾声。事实上，本轮中国创新药的快速发展，除了国内政策红利的释放，也很大程度上是因为搭上了全球创新药爆发式发展的“顺风车”。丰硕创投分析了纳斯达克上市的332家小型生物技术公司2010年至2018年的XBI基金指数情况，发现2006年以来，生物医药领域已经出现了3次大涨。整体来看，到2021年初的巅峰，涨幅达到1000%。中间虽然也有几次回撤，但是都在几个月内恢复并达到了新的高度。在其背后，科学和技术持续的突破，是源源不断的动力来源。在这个过程中，80%以上集中在美国的全球创新药市场，改变了创新药研发的模式，更加灵活的小型生物科技公司成了新药研发的主力军。在美国从业多年的华人科学家、研发人员，也借着这股东风回到了中国，想将这样的神话在中国延续下去。这为中国创新药输送了大量的人才和资金。时至今日，无论是跨国巨头，还是国内传统药企，明星biotech，都不得不面对创新药发展的新形势——“低垂的果子都已经摘完了”，剩下的都是“硬骨头”。全球创新药红利也到了一个青黄不接的关头。衡量创新药的标准很简单也很残酷，就是“产品上市、市场份额、销售额、销售利润”。只有持续推出年销超50亿美元，全生命周期累计销售额超过500美元的巨弹药物，才能支撑起全球整个市场的信心。“辉瑞花100亿美元买了立普妥，赚了上1600多亿；艾伯维买了上百亿的修美乐，卖了2000亿；吉利德也花了上百亿买了CAR-T，但是结果怎么样呢？辉瑞116亿美元收购偏头疼药，结果又会怎样？”朱迅在中国生物医药知名论坛组织“同写意”的一次线上活动中一针见血指出。加上肿瘤免疫疫苗、阿尔兹海默病治疗药物等项目的相继失败，mRNA等核酸药物也仅在新冠疫苗中有突破。身处其中的创业者和投资人都感到了迷茫。创新药的未来在哪里？为此，今年初以来，有小型生物技术公司“晴雨表”之称的美股纳斯达克生物医药指数（XBI）已经下降了近四成。一脚踏空的商业模式20世纪末到21世纪初，生命科学和生物工程技术都有了重大突破。DNA双螺旋、“生命中心法则”，重组DNA技术、中和抗体的杂交瘤技术、对细胞内传导信号的充分理解，以及人源抗体技术进入使用阶段、大批新发现和验证的靶点正好适合于抗体药物的开发……这些也促进诞生了一大批重磅药物，包括修美乐（阿达木单抗）、立普妥（阿托伐他汀钙）、波立维（氯吡格雷）、美罗华（利妥昔单抗）、来得时（甘精胰岛素），以及PD-1产品K药等等。这些药物不仅扭转了人类对高血压、冠心病、糖尿病、自身免疫疾病，甚至癌症等疾病束手无策的局面，也为企业和投资人赚取了高额的利润——在其生命周期内都有超过500亿美元的销售额。其中修美乐的总销售收入已经超过了2000亿美元。这让很多人对创新药的“钱途”充满想象，特别是2018年国家医保局成立，医保目录动态调整，并且将肿瘤药等新药、好药、高价药纳入重点以后。人们幻想，最大支付方支持下，中国创新药可以快速放量，赚得盆满钵满。正因为此，2020年底恒瑞医药PD-1进入医保，将这场资本狂荒推向了顶峰——该公司市值一路飙升至6000亿元以上。后来的事实证明，这是一个巨大的误判。2022年4月，恒瑞医药的年报和一季度报姗姗来迟——尽管已经有10款创新药获批上市，其营收和净利润双双大幅下滑。其中净利润下滑幅度接近三成。虽然恒瑞医药极力强调其高达62亿元的研发投入，显示为未来布局的决心，但是已经无力回天。一个残酷的事实暴露在公众面前——在中国，创新药不能给企业带来想象中的高额利润。“中国创新药销售额占全球同类产品市场的比例不超过3%。”朱迅以BTK抑制剂和PD-1/PD-L1举例说：“百济神州的泽布替尼是全球第三个BTK抑制剂，销售额也在快速增长，但是去年卖了约14亿元，而同类药中卖得最好的伊布替尼销售额90多亿美元；PD-1更不用说了，K药已经卖到近200亿美元，国内七八个药加一起都不到100亿元人民币。”医保谈判加速创新药进入医保目录，但进一步压缩销售和利润空间，加上创新药同质化竞争日益加剧之下，就连拥有1.7万人销售团队，销售实力碾压绝大多数创业公司的恒瑞医药，在2021年年报中也只能无奈写下：“公司发展遭遇较大业绩压力和转型挑战。”创业公司更是无能为力。君实生物2021年年报显示，其PD-1产品特瑞普利单抗降价60%进医保以后，销售收入锐减至4亿多元。这家2019年已经实现商业化的公司，2021年又亏了7亿多元。医保压价之外，号称“能一针攻克癌症”的细胞疗法CAR-T，在中国更冷。复星医药2021年年报公布CAR-T在中国的使用情况——只有约百名患者进入治疗流程，为公司贡献1.2亿元收入，占复星医药当年收入的0.31%。同期，药明巨诺的CAR-T使用量更少，只开出54张处方，收入3000多万元。第一个登陆港股的歌礼制药，其自主研发的丙肝治疗药物已经获批3年，还在亏损。而其所处的丙肝小分子药赛道曾经助力吉利德在跨国药企中站稳脚跟，至今仍然可以为其贡献近10多亿美元的收入。其余有产品上市的公司，如诺诚健华、再鼎医药、康宁杰瑞等，也鲜有重磅药物诞生的迹象。从2021年销售情况看，仍有索凡替尼等商业化多年产品销售额在千亿水平，即便是业界热捧的荣昌生物抗体偶联药物(ADC)维迪西妥单抗，也只卖了8400万元，在全球市场的占比不到1.7%；部分产品虽然销售额绝对值较高，但是背后的研发费用和销售费用也很可观，甚至远超过收入本身。
注：数据来自公司年报、PDB数据库。虎嗅制图。米内网、IQVIA统计数据显示，2021年中国医药市场规模17747亿元，销售额TOP10的药，尽管已与十年前大不相同，但是还是以过专利期原研药、仿制药为主。左右为难的“技术海归”不无惆怅地意识到，偌大的中国医药市场，还没有国产创新药的空间。而此时跨国巨头和海外的生物技术公司，也面临着同样的难题。2017年吉利德斥资119亿美元收购了Kite Pharma，拿到了CAR-T药品Yescarta，而从公司财报看，2021年该药销售额8.6亿美元。全球第一个上市的诺华的同类产品也并没有更好。2021年其销售额只有5.87亿美元。可以说，二者业绩都远未达到市场预期。辉瑞、罗氏、BMS等跨国巨头也都进入了老药红利将尽，新药后继乏力的阶段。未来该如何破局？毁灭还是涅槃？“在目前此起彼伏的全球疫情中，我们有理由相信，对人类健康的威胁是始终存在的，因此以人类健康为目标的医药学研究仍将持续不断地发展和深入，投入占比也应该不断提升。”《新药的故事》作者，曾在默沙东新药研究院工作多年的梁贵柏博士，对创新药的未来充满信心。而要恢复全球创新药信心，孟八一告诉虎嗅：“CAR-T、RNA、AI如何与制药巨头融合，能不能把这些技术引入巨弹药物轨道是关键。”对于中国创新药，朱迅和同样身处行业的专家则希望通过努力找到中国创新药的出路。尝试过建立生物医药园区、下场创业、投资有潜力的项目、团队、创建同写意新药英才俱乐部、助力创办药渡、火石创造数据平台、改组《药学进展》杂志编委会、创办贝壳学社培训创业者等一系列操作之后，他渐渐意识到，在中国，创新药的病，不能只靠创新药行业来治。“任何一个创新药，如果不进入法规市场，也就是欧美市场，就卖不上大价钱。而且一个国家或区域要想形成好的创新氛围和商业模式，也离不开法规市场。”朱迅进一步解释称，建立成熟的创新药生态环境涉及三个基本要素，一个是科学、规范、稳定、透明的医药监管体系，第二个是严格的知识产权保护体系，第三就是适当的医保支付体系。在中国，创新药要想实现大发展，至少还要10-15年时间，而且还需要各相关方的共同努力。而现在国内在创新药领域的同质化竞争之所以这么严重，就与不成熟的生态环境有关，“至少可以说明现有的知识产权形同虚设”。医保支付的砍价实力，更是让创业者苦不堪言。“恐怕今后都不会再有海归创业者回来了。”有人不无担忧地向虎嗅表示。创新本身是全球文化，科学，资本，人才的叠加和融合，需要有严格的专利保护，市场自由定价，坚实基础研究等条件。反观全球，真正能够做到上述三点的，也只有美国。正因为此，全球80%的创新药产业集中在了美国。对于有志于做创新药的创业者，走出国门，去与全球最优秀的猎药人、制药人正面拼杀，博取生存和发展空间的唯一机会。对于被资本揠苗助长的大多数中国创新药企业，必须面对的现实是，新药研发并非易事，所谓的“大药”“巨弹药物”，也就是年销10亿美元以上药物的诞生，不是有钱就能做。“这些‘大药’的出现几乎无一例外都是基础生命科学突破带来的。”梁贵柏告诉虎嗅，基础科学研究的突破又很难预测，一旦出现就会引起业界的关注和投入。中国基础研究相对落后，投资理念也有待成熟，这也是“一窝蜂”的趋同现象等问题出现的主要原因。从这个意义上讲，国家对基础生命科学研究长期大量的投入和积累，也是中国成为制药强国的必要条件。事实上，中国人对“救命药”的需求仍然非常迫切。以肿瘤为例，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例数约1930万例。其中，中国新发病例数457万人，占到了全球的23.7%。从死亡病例看，中国2020年死亡300万例，占到全球因癌症死亡人数的30%以上。更不要说，还有超90%的罕见病，仍然无药可治。从中国医药行业发展现状出发，本土企业做好跟随新药，包括me-too、me-better，把仿制药质量提上去，才是重中之重。孟八一指出，“解决14亿人自己用药问题，是当务之急。”危中必有机会。过去一年朱迅的投资并没有减少反而有一定的增加。“我参与布局的都是早期项目，追求真正的价值投资。”新技术、新品种不会凭空出现，低谷没准儿是一个孵化中国创新药未来的绝好机会。
