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来源：DeepTech深科技
“我们课题组处在西部地区，没有最好的科研平台，也没有最优秀的学生资源。因此，或许对于北上广和东部许多发达地区的科研团队来说，创新是一项工作，但是对我们来说，创新是一条关乎课题组生死存亡的生命线。”谈及创新对其科研成果的重要性，西北大学化学与材料科学学院樊海明教授如是说。
近日，他带领课题组开发了一种具有双靶点的新型肝细胞靶向准顺磁超小锰铁氧体纳米造影剂（MnFe2O4-EOB-PEG），可用于大型动物的超灵敏和高分辨率肝胆磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），能够对早期肝癌微小病灶实现精准诊断。
图丨基于 MnFe2O4-EOB-PEG 纳米颗粒作为肝胆 MRI 造影剂的设计原理（来源：Nature Biomedical Engineering）西北大学化学与材料科学学院合成与天然功能分子教育部重点实验室张欢博士、四川大学华西第二医院郭应坤教授和中山大学附属第三医院焦举副教授为论文的第一作者。西北大学化学与材料科学学院樊海明教授为论文的通讯作者。
该论文的审稿人评价道：“作者发展了新型的肝靶向纳米造影剂用于肝癌等疾病成像，我确信该造影剂很快就可以展开临床研究。”
据介绍，肝癌是一种全球常见的恶性疾病。在我国，肝癌的发病率尤其高，5 年总体生存率只有 14.1%。这主要是因为肝癌发病比较隐匿，当大多数患者来到医院就诊时，通常已经到了中晚期。因此，早期诊断对于提高肝癌治愈率来说非常关键。
肝癌是唯一一种可凭借影像进行临床诊断的癌症，而增强 MRI 则是公认的检测肝癌最灵敏的手段，其主要通过肝靶向造影剂对病灶周围磁共振信号的调节，来提高肿瘤的可见度，进而为肿瘤的诊断提供信息。
MRI 对肝癌的诊断效果主要取决于肝细胞靶向性造影剂的特异性和灵敏度，而目前应用于临床的、以钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）为主的肝细胞靶向性造影剂，在特异性、灵敏度等方面都存在不足，这不仅不利于肝胆 MRI 功能的发挥，还会给早期肝癌的检测准确率造成影响。
纳米颗粒具有易于修饰靶向配体，以及具有可调控的磁共振信号，因此能够代替小分子造影剂应用于高性能 MRI 成像。然而，由于肝是人体最重要的代谢和免疫器官，无论纳米颗粒表面配体特异性如何，肝细胞靶向的纳米颗粒都很容易被肝部大量驻留的“清道夫”-库普弗细胞摄取，进而导致低特异性。因此，要设计性能优异的肝细胞靶向纳米造影剂，还需要攻克诸多难题。
该课题组多年来主要专注于医用磁性纳米材料及其诊疗研究，在前期系列研究的基础上，其发现超小锰铁氧体纳米颗粒不仅因其极小的尺寸 (直径 3 纳米)，可逃逸库普弗细胞捕获，其表面的表面的锰离子还能与肝细胞表面的跨膜金属转运蛋白 SLC39A14 实现特异性结合，从而实现肝部增强成像。
而该课题组基于此开发的 MnFe2O4-EOB-PEG，可与肝细胞上的有机阴离子转运蛋白多肽（organic anion transporter polypeptide，OATP）和 SLC39A14 相互作用和协同，实现对肝细胞的高特异性靶向。其能够提高肝细胞癌的检测能力，并降低部分肝细胞中 OATP 异常表达带来的诊断不确定性。
与临床使用的 Gd-EOB-DTPA 相比，该造影剂促使肝胆 MRI 变得更快、更敏感、分辨率更高，对早期肝癌的检出率也由 48% 提高至 92%。同时，其还可对胆道梗阻的位置与程度进行准确评估，有望在无创胆管成像上得到应用。
图丨猕猴的肝胆道成像（来源：Nature Biomedical Engineering）此外，值得一提的是，该造影剂能够利用功能肝细胞的特异性摄取，通过肝胆代谢系统快速排泄，以减少体内残留纳米颗粒的潜在副作用。
“我们目前设计的这个纳米造影剂，并不是靶向到癌细胞，而是靶向到正常的肝细胞，因而能被代谢系统快速清除出体外，具有良好的安全性。实验结果表明，7 天后残留率小于 1%。这能有效地解决临床转化的问题。”樊海明解释说。
据介绍，自 2010 年入职西北大学起，他就开始带领课题组成员，对前述领域进行系统深入的研究。十年研究过程中，他们遇到了种种困难。回顾过去的经历，他们不仅在春节期间飞往广州、成都补做实验，为了不影响患者检查长期熬夜做实验、反复修改文章，还自行研发所需的科研设备。其中，论文的第一作者张欢博士，本科期间就投身于这项研究，随着研究的不断开花结果，他个人也顺利取得了博士学位。
“虽然我们面临了来自各种方面的困难，但还是坚持下来了，过程中也得到了很多人的帮助。”樊海明表示。
对于一项研究能否开展，他和课题组也有自己的衡量标准。首先是面向临床重大需求，选择较为冷门的研究，其次是对课题组的科研背景进行评估，判断是否具备开展研究的基础。“如果一项研究能够同时满足这两个条件，我们就愿意一直做下去。”其表示。
图丨团队合照（来源：资料图）同时，他对科研成果向临床应用的推进也非常重视。“如果一项技术不能应用于临床，那就说明它还存在许多科学和技术问题，还需要继续坚持做下去。”
此外，他也介绍了关于该项研究的后续计划。
首先，从基础研究上看，由于该团队提出了有机无机杂化的协同靶向新策略，能够解决特异性和亲和性兼备的靶向核心问题，因此会将该策略应用到除肝癌诊断之外的其他疾病的早期诊断上，比如胰腺癌。
其次，从应用上看，该团队也正在与临床合作，想进一步在离体肝上揭示肝癌早期成像的影像学诊断规律。
同时，基于该成果，其正在建设千人规模的生产工艺和质控体系，并逐步展开药物非临床研究质量管理规范评估，希望能够进入临床应用。
“开展科学研究，不能只停留在发表论文的层面上，应该切实地给广大患者带来福音，使他们更好地受益于科学成果。”樊海明最后说。
支持：Bao
参考资料：
1.Zhang, H., Guo, Y., Jiao, J. et al. A hepatocyte-targeting nanoparticle for enhanced hepatobiliary magnetic resonance imaging. Nature Biomedical Engineering (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00975-2
